Geschenk der Natur: Neue Veröffentlichung enthüllt Fortschritte bei den Antitumormechanismen von Cannabidiol (CBD)

Der Ghostwriter für chinesische Medizin, Ni Haixia, sagte einmal, Marihuana sei die beste chinesische Medizin. Da Marihuana eine Pflanze ist, können Pharmaunternehmen kein Patent darauf beantragen, da das Patent Gott gehört …
Ein kürzlich in der National Library of Medicine des US-Gesundheitsministeriums (HHS) veröffentlichter Übersichtsartikel lautet wie folgt:
Cannabidiol (CBD), ein nicht-psychoaktiver Inhaltsstoff der Cannabispflanze, hat therapeutische Wirkungen bei einer Vielzahl von Erkrankungen gezeigt, darunter Angstzustände, neurologische Störungen, Entzündungen und Tumoren. CBD entfaltet seine Antitumorwirkung, indem es den Zellzyklus reguliert, Apoptose und Autophagie in Tumorzellen induziert und die Invasion, Migration und Angiogenese von Tumorzellen hemmt. Dieser Artikel untersucht den Antitumormechanismus von CBD und soll als Referenz für die klinische Behandlung von Tumorerkrankungen und den rationalen Einsatz von CBD dienen.

Literaturlink: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38731434/

1. Einführung in das Cannabinoid CBD

Cannabidiol (CBD) und Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) sind reine Naturstoffe, die aus der Cannabispflanze gewonnen werden und die beiden am besten erforschten Phytocannabinoide sind. Eine der Eigenschaften von reinem CBD sind hellgelbe Kristalle, die in organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Methanol und Ether gut löslich, in Wasser jedoch nahezu unlöslich sind. Die phenolische Hydroxygruppe trägt zum höchsten besetzten Molekülorbitalwert von CBD bei und bildet somit die strukturelle Grundlage für die antioxidativen Eigenschaften von Cannabidiol.

Weitere Forschungen haben gezeigt, dass CBD auch entzündungshemmende, tumorhemmende und brechreizhemmende Eigenschaften besitzt. THC ist der wichtigste psychoaktive Bestandteil von Cannabis und wirkt als partieller Agonist, bindet an die entsprechenden Rezeptoren und löst verschiedene physiologische Effekte aus. Studien haben gezeigt, dass THC signifikante schmerzstillende und brechreizhemmende Wirkungen hat, seine klinische Anwendung jedoch durch psychiatrische Nebenwirkungen wie Angstzustände und kognitive Beeinträchtigungen eingeschränkt ist. Im Gegensatz zu THC beeinträchtigt CBD das psychische System nicht und beugt Angstzuständen und Suchterkrankungen vor, die durch eine THC-induzierte Überaktivierung des extrazellulär regulierten Kinase-Signalwegs (ERK) verursacht werden.

Die Antitumoraktivität von CBD hat zunehmende Aufmerksamkeit auf sich gezogen und wurde bei einer Vielzahl von Tumorarten wie Dickdarm-, Lungen-, Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs nachgewiesen. Zu den Antitumormechanismen von CBD gehören die Induktion von Zellzyklusarrest und Autophagie, die Förderung der Apoptose, die Regulierung der Angiogenese und die Hemmung der Migration und Invasion von Tumorzellen.
Darüber hinaus weist CBD gute synergistische Effekte mit anderen Medikamenten auf, und einige klinische Berichte belegen, dass CBD in der Krebsbehandlung eingesetzt wird. In dieser Arbeit präsentieren wir einen Überblick über den Mechanismus der CBD-Hemmung von Tumorwachstum und Metastasierung, die synergistische Wirkung von CBD mit anderen Antitumormedikamenten und den Forschungsfortschritt zur Umkehrung der Tumorresistenz durch CBD. Ziel ist es, eine wichtige Referenz für die klinische Anwendung der CBD-Therapie zu liefern.

2. Antitumormechanismus von CBD

Im Gegensatz zu normalen Zellen zeichnen sich Tumorzellen durch unendliche Replikation, Anti-Apoptose, kontinuierliche Angiogenese, Gewebeinvasion und Metastasierung aus. CBD als potenzielles Tumortherapeutikum erzielt seine Antitumorwirkung durch die Regulierung mehrerer Prozesse, die die Tumorentstehung und -entwicklung steuern.

Abbildung 2. Die Antitumoraktivität von CBD (Proliferation, Apoptose, Autophagie, Angiogenese, Invasion und Metastasierung).

2.1. CBD reguliert den Tumorzellzyklus

Die Zellproliferation wird durch den Zellzyklus reguliert, und die Blockierung des Teilungszyklus von Tumorzellen ist ein wichtiger Antitumormechanismus. Eukaryotenzellen synthetisieren in der G1-Phase schnell RNA und Proteine, was Material und Energie für die DNA-Synthese in der S-Phase liefert. Die G2-Phase baut die für die Zellteilung notwendigen Materialien auf und bereitet die Zellen auf die M-Phase oder Mitose vor. Daher ist neben der Überwindung der S- und M-Phasen zur Hemmung der Tumorzellproliferation auch die Regulierung der G1- und G2-Phasen für die Tumortherapie wichtig. Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine CBD-Behandlung Tumorzellen für eine Blockade der G0-G1-Phase sensibilisieren kann.

In Schilddrüsen- und Brustkrebszellen entfaltet CBD seine antiproliferative Wirkung durch einen Zellzyklusarrest während des G1/S-Phasenübergangs. In Nicht-Tumorzellen hat CBD jedoch keine vergleichbare Wirkung. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs hemmt CBD den Zellzyklusverlauf, indem es an den GPR55-Rezeptor bindet und dessen Aktivität dosisabhängig blockiert. Dies führt zu einer Herunterregulierung des MAPK/ERK-Signalwegs, einer Hemmung des G1/S-Übergangs, einer Verringerung der S-Phase-DNA-Synthese und einer Hemmung des Wachstums von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen.
Der Zellzyklus wird durch Zellzyklusproteine ​​und Zellzyklusprotein-abhängige Kinasen (CDK) reguliert. Zellzyklusproteine ​​und CDKs können sich zu Heterodimeren binden, die den Zellzyklusverlauf fördern. CyclinE bildet mit CDK2 einen Komplex, der den G1/S-Übergang fördert.

Zhang et al. zeigten, dass CBD seine antiproliferative Wirkung durch eine signifikante Herunterregulierung der Expression des p53-Proteins, eine Hochregulierung der Expression des p21-Proteins und mutierter Ataxia-Teleangiektasie-Gene sowie durch Hemmung der Expression der Magenkrebs-Zellzyklusproteine ​​E und CDK2 entfaltet, was zu einem Zellzyklusarrest in der G0-G1-Phase führt. CBD entfaltet seine Anti-Glioblastom-Wirkung durch die spezifische Regulierung der Aktivität von ERK und verschiedenen Caspase-3-, Caspase-7- und Caspase-9-Genen, was zum Arrest von U251- und SF126-Zellen in der G0-G1-Phase führt. Eine Kombinationstherapie aus CBD und THC verstärkte diese hemmende Wirkung signifikant.

2.2. Mehrere CBD-bezogene Signalwege induzieren Apoptose in Tumorzellen. Apoptose ist der autonome und geordnete Tod von Zellen.

Sie wird genetisch gesteuert und ist mit der aktiven Eliminierung überzähliger oder differenzierter Zellen verbunden, die mit dem Körper inkompatibel sind, Zellen, die ihre Funktion erfüllt haben, aber nicht mehr benötigt werden, sowie potenziell gefährlicher Zellen. Daher gilt die Apoptose als unverzichtbarer Regulationsmechanismus für die normale Entwicklung von Organismen. Gerät sie jedoch außer Kontrolle, kann sie zu einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich der Tumorentstehung, führen. Eine fehlerhafte oder beeinträchtigte Apoptose kann die normalen Proliferations-, Differenzierungs- und Todesprogramme normaler Zellen stören, und diese Störung ist einer der potenziellen Faktoren der Tumorentstehung.

Derzeit werden klinisch eingesetzte Strahlen- und Chemotherapeutika hauptsächlich zur Induktion der Apoptose in Tumorzellen eingesetzt und zeigen dort ihre Wirksamkeit. Jüngste Erkenntnisse bestätigen, dass CBD seine Antitumorwirkung durch die Induktion der Apoptose in Tumorzellen durch verschiedene Prozesse entfalten kann, darunter die Störung der mitochondrialen Homöostase und die Implementierung von endoplasmatischem Retikulumstress (ERS).
Mitochondrien sind das aktive Zentrum der Apoptoseregulation und spielen eine wichtige Rolle im apoptotischen Prozess. Unter normalen physiologischen Bedingungen regulieren verschiedene antioxidative Systeme in Zellen und Mitochondrien die Produktion mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), um die intrazelluläre ROS-Homöostase aufrechtzuerhalten. Störungen der mitochondrialen ROS-Homöostase sind ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Krankheiten in vivo.

In Brustkrebszellen des Typs MDA-MB-231 induzierte CBD die Produktion und Translokation des BH3-interagierenden Strukturdomänen-Todesagonisten (BID), erhöhte die Cytochrom-C-Freisetzung und förderte schließlich die Apoptose durch Verringerung des mitochondrialen Membranpotentials. Darüber hinaus erhöht die CBD-Behandlung die ROS-Produktion. Die Begrenzung des ROS-Spiegels mit dem Antioxidans α-Tocopherol (TOC) reduziert die CBD-induzierte Expression apoptotischer Proteine, was wiederum darauf hindeutet, dass ROS an der Apoptose beteiligt sind.

Andere Studien haben gezeigt, dass CBD die Cysteinyl-Asparaginase-Kaskadenreaktion in leukämischen Jurkat-Zellen aktiviert, was zur PARP-Spaltung, Hochregulierung der NADH-Oxidase-Expression und einer Erhöhung der ROS-Produktion führt, was letztendlich zur Apoptose führt. Massi et al. [17] berichteten, dass CBD Cysteinyl-Asparaginase-8 und Cysteinyl-Asparaginase-9 durch frühe ROS-Produktion und Glutathion (GSH)-Verarmung aktiviert, um Apoptose in Gliomzellen zu induzieren.

Ein weiterer Auslöser der Apoptose ist ERS, definiert als die Ansammlung ungefalteter oder fehlgefalteter Proteine ​​im endoplasmatischen Retikulum als Reaktion auf Hypoxie, Azidose und andere Stressreize. Apoptose kann durch hochintensive und anhaltende Stressreaktionen ausgelöst werden. In Dickdarmkrebszellen induzierte CBD ERS und erhöhte die Expression des Todesrezeptors DR5 durch Phosphorylierung des doppelsträngigen RNA-abhängigen Proteinkinase-ähnlichen ER-Kinase-C/EBP-homologen Proteins (PERK-CHOP) und verstärkte zudem die durch den Tumornekrosefaktor-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) induzierte Apoptose in Tumorzellen.

Darüber hinaus induzierte CBD dosisabhängig Apoptose in Magenkrebszelllinien (AGS, MKN45, SNU638 und NCI-N87). Der molekulare Wirkungsmechanismus von CBD umfasst die Induktion von ERS und mitochondrialer Dysfunktion durch Translokation des pro-apoptotischen Faktors Smac in das Zytoplasma, um an den X-chromosomalen Inhibitor des Apoptoseproteins (XIAP) zu binden, was die Ubiquitinexpression von XIAP in Magenkrebszellen erhöht. Ubiquitinierung von XIAP in Magenkrebszellen.

Sreevalsan et al. zeigten, dass CBD die phosphatase- und/oder CB-Rezeptor-abhängige Apoptose in Prostatakrebszellen (LNCaP) und Dickdarmkrebszellen (SW 480) fördert. Bei Lungenkrebs induzierte CBD Apoptose in H460- und A450-Zellen durch Hochregulierung des Adhäsionsmoleküls ICAM-1 und durch Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK) vermittelten Tumorzelltod durch CBD.

MicroRNAs (miRNAs) sind kurze, nicht-kodierende RNAs, die möglicherweise auch an der Tumorpathogenese beteiligt sind, indem sie die Apoptose regulieren. Alharis et al. veröffentlichten den ersten Bericht, der zeigt, dass CBD die Invasion, Migration und Apoptose von Tumorzellen durch miRNAs kontrollieren kann. CBD reguliert spezifisch die miRNA hsa-let-7a herunter und die Expression der Gene Caspase-3 und GAS-7 hoch. Diese Veränderungen aktivieren wiederum die Apoptose von Neuroblastomzellen (NBL).

2.3. CBD induziert die Autophagie von Tumorzellen

Zusätzlich zu seinen pro-apoptotischen Effekten hat CBD die Fähigkeit gezeigt, Autophagie in Tumorzellen zu induzieren. Autophagie gilt als programmierter Zelltod Typ II, der durch den Abbau fehlgefalteter Proteine ​​oder dysfunktionaler Organellen ausgelöst wird. Autophagie spielt eine Schlüsselrolle in allen Stadien der Tumorentstehung, Entwicklung, des Stoffwechsels und der Metastasierung und hat somit einen doppelten Einfluss auf viele bösartige Erkrankungen.

In frühen Stadien der Tumorentstehung hemmt die Autophagie potenziell die Karzinogenese, indem sie defekte Proteine ​​und Organellen eliminiert. Leider übernimmt die Autophagie in fortgeschrittenen Stadien der Krebsprogression, insbesondere wenn Tumore Stressfaktoren ausgesetzt sind (z. B. Angiogenese-Restriktion, Nährstoffmangel und Hypoxie), eine überlebensfördernde Rolle und fördert stattdessen Tumorproliferation, Metastasierung und Invasion. Daher ist die zelluläre Autophagie zu einem Schwerpunkt der Tumortherapie geworden. Der genaue Mechanismus, durch den CBD seine Anti-Tumor-Wirkung durch die Stimulierung der Autophagie in Tumorzellen entfaltet, hat daher große Aufmerksamkeit erregt.

CBD induzierte die Aggregation des LC 3-II-Proteins, einem Autophagiemarker, in menschlichen Kolonepithelzelllinien. Während der Autophagie wird das LC 3-Protein synthetisiert und durch ATG 4 hydrolysiert, wodurch zytoplasmatisches LC 3-I entsteht, das dann in Gegenwart von Atg 7 und Atg 3 kovalent an Phosphatidylethanolamin bindet. LC 3-I wird anschließend lipoyliert, wodurch LC 3-II entsteht, das an die Autophagosommembran bindet und das Autophagosom bildet [29]. Dieser Prozess wurde in mehreren Kolorektalkarzinomzelllinien (CRC) nachgewiesen.

Darüber hinaus wurde eine CBD-induzierte LC3-II-Expression in Gliomzellen beobachtet. In diesen Zellen verstärkte CBD jedoch den frühen Autophagiefluss, anstatt den gesamten Autophagieprozess zu fördern. Der CBD-induzierte Zelltod konnte durch frühe Autophagie-Inhibitoren (Wortmannin und LY294002) blockiert werden, während späte Autophagie-Inhibitoren (CQ und Baf-A1) den Zelltod förderten.

Der Autophagieprozess ist eng mit der Apoptose verbunden. Mehrere Studien haben bestätigt, dass CBD-induzierte Autophagiereaktionen manchmal mit Apoptose einhergehen. Eine dieser Reaktionen ist mit Beclin-1 assoziiert, einem Autophagiegen bei Säugetieren und einem wichtigen Zielmolekül in der Autophagieregulation. Beclin-1 kann an Proteine ​​der Bcl-2-Familie binden und so Proteinkomplexe bilden, die den Autophagiespiegel regulieren. CBD kann die Bindung zwischen Beclin1 und Bcl-2 hemmen, was den Autophagiespiegel erhöhen kann.

Im Zusammenhang mit Brustkrebszellen des Typs MDA-MB-231 wurde beobachtet, dass CBD-Behandlung ERS induziert, was zur Akkumulation von LC3-II und anschließend zum autophagievermittelten Zelltod führt. In diesem Fall produziert der Apoptoseprozess eine signifikante Menge an Caspase-3, die wiederum Beclin-1 spaltet und so die Autophagie hemmt. Gleichzeitig erfährt das Spaltprodukt eine mitochondriale Translokation, die durch die Erleichterung der Cytochrom-C-Freisetzung Apoptose induziert.

Das Überwiegen von Apoptose und Autophagie schien durch die CBD-Konzentration bestimmt zu werden. CBD regulierte außerdem den Transkriptionsfaktor 1 der akuten myeloischen Leukämie (AML), band den Transient Receptor Potential Vanilloid-2 (TRPV 2)-Promotor in einer PI 3 K/AKT-abhängigen Weise und aktivierte TRPV 2, um die Differenzierung von Gliomstammzellen (GSCs) auszulösen, was wiederum autophagische Prozesse aktivierte und das GSC-Wachstum hemmte.

Darüber hinaus haben Ex-vivo-Experimente gezeigt, dass die Kombinationsbehandlung von CRC-Zellen mit CBD und Oxaliplatin die Aktivität der Stickoxidsynthase 3 (NOS 3) reduziert, was zu einer durch mitochondriale Dysfunktion bedingten übermäßigen ROS-Produktion und Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) führt, was letztendlich Autophagie auslöst. Folglich hat diese Kombinationsbehandlung eine Antitumorwirkung.

2.4. Es wurde nachgewiesen, dass CBD den Prozess der Angiogenese in Tumorzellen hemmt.

Angiogenese ist ein dynamischer Prozess, der die Proliferation, Adhäsion, Migration und Bildung von Gefäßringen von Endothelzellen umfasst. Dieser Prozess wird durch angiogene Mediatoren und Inhibitoren reguliert. Unkontrollierte Angiogenese kann zu verschiedenen Erkrankungen führen, darunter verschiedene Immunerkrankungen (rheumatoide Arthritis), Tumorentstehung und Tumormetastasierung. Zahlreiche Studien stützen die Hypothese, dass CBD seine Antitumorwirkung durch die Hemmung der Tumorangiogenese entfalten kann.

So fanden Solinas et al. beispielsweise heraus, dass CBD die Proteinexpression mehrerer regulatorischer Faktoren, die am angiogenen Prozess in Gliomzellen des Typs U87-MG beteiligt sind, signifikant störte und verringerte. Dazu zählen beispielsweise der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), Matrix-Metalloproteinase-2/9 (MMP-2/9), Matrix-Metalloproteinase-Inhibitor-1 (TIMP-1), Urokinase-Typ-Fibrinogenaktivator (uPA) usw. Es wurden jedoch keine spezifischen Signalwege identifiziert.

Es wurde nachgewiesen, dass die Matrix-Metalloproteinasen-Familie (MMPs) eine Rolle bei der Angiogenese durch den Abbau der Basalmembran und den Umbau der extrazellulären Matrix spielt. Umgekehrt hemmt TIMP-1, ein endogener Metalloproteinase-Inhibitor, die Aktivität von MMPs. HIF-1α, ein zentraler Regulator der Sauerstoffhomöostase, wurde als entscheidender Faktor bei der Tumorangiogenese und -metastasierung identifiziert.

Eine aktuelle Studie zeigte, dass Cannabidiol (CBD) die Ausbreitung von Brustkrebs hemmen kann, indem es die SRC-Aktivität unterdrückt. Dies führt zu einer Hochregulierung der von-Hippel-Lindau-Expression (VHL), einer Verringerung der Synthese des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1α (HIF-1α) in Brustkrebszellen und einer Hemmung der Angiogenese. Tumorassoziierte Makrophagen sezernieren EGF und fördern die Angiogenese. Eine Studie zur Rolle von CBD bei Brustkrebs berichtete, dass CBD die Angiogenese hemmt und somit eine Antitumorwirkung hat. Es moduliert das Tumormikromilieu durch die Regulierung der von Tumorzellen produzierten Zytokine und reduziert so die Rekrutierung von Gesamt- und M2-Makrophagen an primäre und sekundäre Tumorstellen.

Trotz umfangreicher Forschung zur Rolle von Cannabinoiden und ihren Analoga bei der Hemmung der Angiogenese sind die antiangiogenetischen Wirkungen von CBD noch nicht vollständig geklärt. Neben den bekannten Zielmolekülen der antiangiogenetischen Wirkung von CBD wurden zahlreiche kleine Moleküle und Proteine ​​als potenzielle Angiogenesehemmer identifiziert, die einer weiteren Erforschung bedürfen.

So wurde beispielsweise in den letzten Jahren nachgewiesen, dass endotheliales TRPV4 ein zentraler Regulator der Gefäßintegrität und Tumorangiogenese ist. Dies deutet darauf hin, dass die gezielte Aktivierung von TRPV4 eine neue Strategie zur Gefäßnormalisierung und Krebstherapie darstellen könnte. Angesichts der bekannten Rolle von CBD bei der Aktivierung von TRPV4 ist es denkbar, dass die antiangiogene Wirkung von CBD zumindest teilweise auf seine Fähigkeit zurückzuführen ist, TRPV4 gezielt anzugreifen. Darüber hinaus wurde GPR55, ein potenzieller Rezeptor für CBD, als Regulator der Endothelzellproliferation identifiziert, mit der Fähigkeit, den Nervenwachstumsfaktor (NGF)-Spiegel im Tumormikroumfeld (TME) zu senken. Folglich ist eine weitere Erforschung des komplexen Zusammenspiels dieser Rezeptoren geboten, da dies zu neuen Strategien zur Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese führen könnte.

2.5. CBD hemmt die Invasion und Migration von Tumorzellen

Das Kennzeichen bösartiger Neubildungen ist die Fähigkeit ihrer Zellen, über beträchtliche Entfernungen einzudringen und zu wandern. Diese metastatischen Zellen tragen auch maßgeblich zur Mortalität bei Krebspatienten bei. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen die Fähigkeit von CBD, die Invasion und Migration verschiedener Tumorzelltypen zu behindern.

Die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) hat aufgrund ihrer potenziellen Rolle bei der Transformation benigner Tumoren zu invasiven und metastasierten malignen Erkrankungen große Aufmerksamkeit erregt. Die EMT ist ein zentraler Prozess bei Tumorinvasion und -metastasierung. Während des EMT-Prozesses verändern sich die Expression zahlreicher Gene, darunter solche, die mit einem epithelialen Phänotyp assoziiert sind (z. B. E-Calmodulin, Keratine und Tight Junction Protein-1) und solche, die mit einem mesenchymalen Phänotyp assoziiert sind (z. B. N-Calmodulin, Wellenformproteine ​​und Fibronektin). Daher ist die gezielte Beeinflussung EMT-assoziierter Signale eine vielversprechende Strategie, um das Tumorwachstum zu stoppen.

In mit CBD behandelten CRC-Zellen zeigte sich eine Hemmung des EMT-Prozesses, die auf die Störung des Wnt/β-Kollagen-Signalwegs zurückgeführt wurde. Diese Intervention führte zu einer erhöhten Expression von E-Calmodulin und einer verringerten Expression von N-Calmodulin. Diese Effekte blockierten effektiv den Wnt-Signalweg und verhinderten die Krebszellmigration.

In ähnlicher Weise zeigte CBD in Brustkrebszellen die Fähigkeit, die durch Zelldispersion verloren gegangene Epithelorganisation wiederherzustellen, indem es die Neulokalisierung von E-Calmodulin und β-Catenin an Zelladhäsionsverbindungen förderte. Darüber hinaus stellte CBD die Epithelorganisation wieder her, indem es den IL-1β/IL-1-induzierten IL-1β/IL-1 RI/β-Catenin-Signalweg blockierte, um die nukleare Translokation von β-Catenin zu verhindern, das Migration und Progression reguliert, einen der Schlüsselfaktoren für EMT.

CBD hat daher das Potenzial, Tumorinvasion und -migration durch Umkehrung der EMT zu hemmen. Ein weiteres Ziel von CBD mit dem Potenzial zur Hemmung der Invasion ist das Fibrinogenaktivierungssystem. In diesem System wirkt der Fibrinogenaktivator-Inhibitor 1, ein Serinprotease-Inhibitor, indem er Fibrinogenaktivatoren hemmt und so die Invasion maligner Tumorzellen verhindert. Darüber hinaus deuten Hinweise darauf hin, dass CBD die Zellinvasion hemmen kann, indem es die Expression von Lungenkrebszellen A549 über einen Cannabinoid-Rezeptor-1 (CB1)/Cannabinoid-Rezeptor-2 (CB2)/TRPV-1-abhängigen Signalweg unterdrückt.

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), die von Tumorzellen synthetisiert und sezerniert werden, zielen auf mehrere Proteine ​​in der extrazellulären Matrix (ECM) ab und bauen diese ab. Dies führt zu einer strukturellen Gewebeerschlaffung und fördert die Invasion und Metastasierung von Tumorzellen. CBD hemmt nachweislich die Aktivierung des EGF/EGFR-Signalwegs und die Aktivität seiner nachgeschalteten Zielmoleküle AKT, ERK und NF-κB und hemmt dadurch die Proliferation von Tumorzellen. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass CBD die Zellinvasion durch Herunterregulierung der Sekretion von MMP-2 und MMP-9 eindämmt und so die Invasion und Migration von Brustkrebszellen behindert.

Die Studie identifizierte den Transkriptionsregulator Id-1 als entscheidenden Faktor für die Entstehung verschiedener Krebsarten und spielte eine zentrale Rolle bei der Tumorentstehung und Metastasierung. McAllister et al. fanden heraus, dass CBD die Verbindung mit der stärksten hemmenden Wirkung auf Tumorzellproliferation, -invasion und -migration in Brustkrebszellen war. Weitere Untersuchungen des zugehörigen Wirkmechanismus zeigten, dass CBD die Expression des Transkriptionsregulators Id-1 in Brustkrebszellen hemmte, indem es gleichzeitig p-ERK und ROS erhöhte und dadurch die zelluläre Expression des Transkriptionsregulators Id-1 verringerte. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass die Fähigkeit von CBD, die Id-1-Expression in Brustkrebszellen zu hemmen, ein vielversprechender Ansatz für weitere Forschung sein könnte, mit Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapiestrategien.

Darüber hinaus löste CBD analoge Effekte in Gliomzellen aus und zeigte eine erhebliche Abnahme der Expression.

Eine wegweisende Studie mit einem vorab erstellten Mausmodell zur Metastasierung von Brustkrebs bestätigte die Feststellung, dass CBD die Entwicklung von Brustkrebsmetastasen in der Lunge um bis zu 75 % einschränkte, die Ausbreitung von Lungenmetastasen hemmte und eine höhere Wirksamkeit bei der Hemmung der Tumorinvasion zeigte als bei der Unterdrückung des Wachstums von Primärtumoren.

2.6. CBD übt seine Wirkung auf den Energiestoffwechsel von Tumorzellen aus.

Ein charakteristisches Merkmal von Tumoren ist die metabolische Umprogrammierung von Tumorzellen. Ein abnormer Stoffwechsel in Tumorzellen beschleunigt nachweislich die maligne Entwicklung. Die vorherrschenden Stoffwechselwege umfassen unter anderem Glykolyse, oxidative Phosphorylierung, Aminosäurestoffwechsel und Fettsäurestoffwechsel. Unter normalen Bedingungen dient die aerobe Oxidation als primärer Energieweg im Körper. Unter hypoxämischen Bedingungen wechselt der Körper jedoch zur Glykolyse als vorherrschender Energiegewinnungsweg. Wahlberg stellte fest, dass Tumorzellen selbst unter aeroben Bedingungen eher durch Glykolyse angetrieben werden.

Bemerkenswerterweise erzeugt die Glykolyse ATP, das für die lebenswichtigen Aktivitäten von Tumorzellen unerlässlich ist. Darüber hinaus liefert sie Zwischenprodukte, die für die Protein- und Lipidsynthese entscheidend sind. Dieser Prozess trägt zum Wachstum und zur Vermehrung von Tumorzellen bei. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass CBD durch die Modulation des Energiestoffwechsels von Tumorzellen möglicherweise eine Antitumorwirkung entfalten kann.

Studien haben gezeigt, dass CBD die basale Zellatmungsrate und die gesamte ATP-Produktion signifikant reduziert und dadurch das Wachstum von menschlichen Magenkrebszellen (AGS) hemmt. Ein ähnlicher Effekt wurde bei Neuroblastomzellen (NBL) beobachtet. CBD verzögerte das Wachstum von NBL-Zellen durch Hemmung der mitochondrialen Atmung, obwohl die Glykolyserate nicht signifikant verändert wurde. Bisher gibt es jedoch nur wenige Berichte über die spezifischen Mechanismen, durch die CBD den bioenergetischen Stoffwechsel in Tumorzellen reguliert. Unsere aktuelle Studie legt nahe, dass CBD das Wachstum von Eierstockkrebszellen hemmen kann, indem es den LAIR-1-vermittelten mitochondrialen bioenergetischen Stoffwechsel und den PI 3 K/AKT/mTOR-Signalweg stört.

Wie Shangguan et al. zeigten, kann Cannabidiol (CBD) die Proliferation von Leberzellkarzinomzellen (HCC), insbesondere HepG 2 und MHCC 97 H, hemmen, indem es die ATF 4-IGFBP 1-AKT-Achse moduliert und die Gesamtrate der aeroben Glykolyse und des Energiestoffwechsels reduziert. Sun et al. nutzten Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und Einzelzell-ATAC-Sequenzierung (scATAC-seq), um das Tumormikroumfeld (TME) von MC38-Xenograft-Tumoren in Mäusen nach CBD-Gabe zu untersuchen.

Ihre Ergebnisse zeigten, dass CBD die oxidative Phosphorylierung und Fettsäureoxidation in Makrophagen hemmte, indem es den PI 3 K-Akt-Signalweg und die damit verbundenen nachgeschalteten Zielgene behinderte und so die Glykolyse förderte. Darüber hinaus führte CBD zu einem deutlichen Rückgang alternativ aktivierter M2-Makrophagen und einem Anstieg der M1-Makrophagen, was die Antitumorimmunität signifikant förderte und das Tumorwachstum bei hormonellen Mäusen hemmte.

Die Arzneimittelresistenz von Tumoren stellt weiterhin eine große Herausforderung für eine erfolgreiche Tumortherapie dar. Die metabolische Umprogrammierung, insbesondere des Glykolysewegs, wurde als Schlüsselfaktor für die Arzneimittelresistenz bei bösartigen Tumoren identifiziert. Eine aktuelle Studie an einem transgenen Mausmodell für Prostatakrebs bestätigte, dass CBD die Entwicklung von refraktärem Prostatakrebs (HRPC) in diesem Modell durch die Umprogrammierung metabolischer und onkogener Signale hemmt.

Mechanistisch gesehen hemmte CBD die oxidative Phosphorylierung in Enzalutamid-resistenten HRPC-Zellen, indem es die Glykolysekapazität erhöhte und die oxidative Phosphorylierung hemmte. Diese Wirkung von CBD beruht auf seiner Fähigkeit, die Entwicklung von Prostatakrebs zu hemmen, indem es den PI3K/Akt/mTOR-Signalweg reguliert und den mitochondrialen spannungsabhängigen Anionenkanal 1 (VDAC1) hemmt, ein Schlüsselprotein in der äußeren Mitochondrienmembran, das an der Kontrolle mitochondrialer und zellulärer Funktionen beteiligt ist.

Die Regulierung der mitochondrialen Funktion und Apoptose ist an die Aktivität der Hexokinase II (HK-II) gekoppelt. Die Unterbrechung der für die HK-II-Reaktion erforderlichen ATP-Versorgung führt zu Apoptose und Autophagie. Folglich verringerte sich der Effekt von CBD auf das Zellüberleben und die mitochondriale ATP-Produktion signifikant, wenn der VDAC-1-Oligomerisierungsinhibitor DIDS in Kombination mit CBD verabreicht wurde. Dieser Befund unterstreicht das Potenzial, die Tumorzellresistenz als Reaktion auf Veränderungen des endogenen Stoffwechsels zu modifizieren. Dieses Konzept könnte die Entwicklung neuer Therapeutika zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen vorantreiben.

3. Synergistische Sensibilisierung und Umkehrung der Arzneimittelresistenz von Antitumormitteln

Chemotherapie ist eine gängige klinische Behandlungsmethode für verschiedene Krebsarten. Patienten entwickeln jedoch häufig eine Chemoresistenz, die zum Therapieversagen führen kann. Die Wirkstoffe zahlreicher pflanzlicher Produkte konnten die Chemotherapieresistenz in Tumorzellen nachweislich umkehren. Es gibt Hinweise darauf, dass CBD als Sensibilisator für Antitumormedikamente bei der Behandlung bösartiger Tumoren eingesetzt werden kann und die Tumorresistenz wirksam umkehren kann. Umfangreiche präklinische Forschung, darunter Zell- und Tierversuche, untersuchte das Potenzial von CBD in Kombination mit Antitumormedikamenten. Der folgende Abschnitt beschreibt die verschiedenen CBD-Kombinationen, die bei verschiedenen Tumorarten untersucht wurden.

Es wurde beobachtet, dass CBD in Kombination mit Chemotherapeutika eine synergistische Wirkung zeigt. Der Einsatz von DNA-schädigenden Medikamenten ist nach wie vor ein gängiger Ansatz bei der Behandlung bestimmter Krebserkrankungen, doch es wurde eine Resistenz gegen diese Wirkstoffe dokumentiert. Einige Studien haben gezeigt, dass CBD die Kalziumaufnahme über TRPV2-Kanäle erhöhen und so die Kalziumionenaufnahme steigern kann. Dadurch wird die zelluläre Aufnahme von Chemotherapeutika verbessert und die Empfindlichkeit von Gliomzellen gegenüber Chemotherapeutika, einschließlich DNA-schädigender Medikamente (Temozolomid, Carmustin oder Cisplatin), erhöht.

Darüber hinaus zeigten Massi et al. in Ex-vivo-Experimenten mit Gliomgewebe und -zellen, dass CBD das Tumorwachstum durch Modulation des Lipoxygenase(LOX)-Signalwegs und des endogenen Cannabinoidsystems hemmt. Eine Vorbehandlung mit dem 5-LOX-spezifischen Inhibitor MK-886 verstärkte die antimitotische Kapazität von CBD, was darauf hindeutet, dass CBD und 5-LOX-Inhibitoren die Wirkung von CBD verstärken. TRAIL wirkt jedoch gleichzeitig mit den entsprechenden Rezeptoren, führt aber auch zu Resistenzen und einer kurzen Plasmahalbwertszeit. In ihrer Studie fanden Kim JL et al. eine synergistische Antitumorwirkung von Cannabidiol (CBD) mit dem Tumornekrosefaktor-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) in vitro, was dessen Sensitivität erhöhen könnte. Dies wurde jedoch in normalen Dickdarmzellen nicht beobachtet.

Eine aktuelle Studie zeigte, dass die Kombination von Cannabidiol (CBD) und photodynamischer Therapie (PDT) die Produktion zytotoxischer Substanzen steigert, das Immunsystem des Patienten stimuliert und mehrere Signalwege stört, die mit der Regulierung von Tumorentstehung, Arzneimittelresistenz und Metastasierung verbunden sind. Dies führt zur Verhinderung der sekundären Ausbreitung von Darmkrebsstammzellen und zur Steigerung der therapeutischen Wirksamkeit der PDT bei Darmkrebs. Mokoena et al. stellten zudem eine starke in vitro-tötende Wirkung der Kombination von CBD und PDT auf MCF-7-Brustkrebszellen fest und schlugen vor, dass der Mechanismus mit der Induktion von Apoptose zusammenhängen könnte. Im Zusammenhang mit hepatozellulärem Karzinom wurde beobachtet, dass Cannabidiol den Cabozantinib-induzierten Tumorzelltod fördert, indem es die p53-Phosphorylierung unter ERS moduliert.

Mehrere Studien haben zudem gezeigt, dass GSCs eine signifikante Resistenz gegenüber dem konventionellen Antitumormedikament Carmustin (auch bekannt als BCNU) aufweisen, da die Zelllebensfähigkeit von GSCs nach der BCNU-Behandlung nur geringfügig abnimmt. Wird CBD jedoch zusammen mit BCNU verabreicht, wird die hohe Resistenz der GSCs gegen die BCNU-Behandlung durch eine Verstärkung der BCNU-induzierten Apoptose überwunden, einem Prozess, der von CBD abhängig ist.

Die Rolle reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bei der Glioblastomresistenz wurde ebenfalls untersucht. Die CBD-Behandlung von Mäusen mit GSC-Tumoren erhöhte deren ROS-Werte im Tumor signifikant. Dies führte zu einer Hemmung des Überlebens und der Selbsterneuerung von GSC-Tumorzellen und einer signifikanten Erhöhung der Überlebensrate der Mäuse. Die Kombination von CBD mit antioxidativ reagierenden Geninhibitoren verstärkte die Fähigkeit, Tumorwachstum, Invasion und GSC-Selbsterneuerung zu hemmen, zusätzlich.

Jeong et al. [34] etablierten die oxaliplatinresistenten DLD-1R- und Colo 205 R-Kolorektalkarzinomzelllinien und zeigten, dass erhöhte NOS-3-Phosphorylierungsgrade für die Oxaliplatinresistenz entscheidend sind. Darüber hinaus zeigten sie, dass die Kombination von Cannabidiol (CBD) und Oxaliplatin durch mitochondriale Dysfunktion eine Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) induzierte, was die NOS-3-Phosphorylierung weiter hemmte und so die Oxaliplatinresistenz überwand.

In ähnlicher Weise kehrte die Kombination von Cannabidiol (CBD) und Imatinib, einem zielgerichteten Medikament zur Behandlung der chronischen granulozytären Leukämie (CML), die Imatinib-Resistenz um. Ozmen et al. zeigten durch pathohistologische Untersuchungen, dass die CBD-Behandlung die Pathologie von Stauung, Ödemen, entzündlicher Zellinfiltration und Epithelzellverlust in der Lunge, die üblicherweise mit der Anwendung von Methotrexat (MTX) in Verbindung gebracht wird, umkehrte. MTX wird häufig zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, kann jedoch negative Auswirkungen auf Organe, insbesondere die Lunge, haben.

Extrazelluläre Vesikel (EVs) umfassen Exosomen- und Apoptosevesikel (EMVs), die eine wichtige Rolle in den physiologischen und pathologischen Prozessen des Organismus spielen. Die Freisetzung von EMV in Tumoren wird mit der Chemotherapieresistenz von Krebszellen in Verbindung gebracht.

Eine Studie von Kosgodage et al. zeigte, dass CBD die Freisetzung von EXOs und EMVs in drei verschiedenen Krebszelllinien, darunter Prostatakrebs (PC3), Leberzellkarzinom (HEPG2) und Brustkrebs (MDA-MB-231), signifikant reduzierte. Darüber hinaus erwiesen sich die modulierenden Effekte von CBD als dosisabhängig und tumorzelltypspezifisch, was zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Chemotherapie führte.

In den letzten Jahren wurden im Bereich der Wirkstoffträgerpartikeltechnologie erhebliche Fortschritte bei der Verabreichung von Antitumor-Wirkstoffkombinationen erzielt, die eine präzise Zielausrichtung, ein geringeres Metastasierungsrisiko und eine geringere Tumorresistenz ermöglichen. Ein Forscherteam untersuchte die synergistische Wirkung von Cannabidiol (CBD) in Kombination mit Paclitaxel (PTX) zur Behandlung von Eierstockkrebs und stellte fest, dass die PTX-Dosierung reduziert werden konnte, wodurch die medikamentenbedingte Toxizität und die Arzneimittelresistenz verringert wurden. Darüber hinaus wurden PLGA-Partikel als Träger für CBD eingesetzt, wodurch die Antitumorwirkung von PTX im Vergleich zu Adriamycin und Cisplatin verstärkt wurde.

Tatsächlich zeigte CBD antagonistische Effekte. Eine weitere Studie zeigte, dass die Einbindung von CBD in einen bionischen Kohlenmonoxid-Nanokomplex (HMPOC@M) den Autophagiefluss verstärkte und den Krebszelltod durch die Aktivierung des Phosphatidylinositol-3-Kinase-Komplexes der Klasse III (PI 3 K-III)/Beclin-1 förderte. In-vivo-Experimente zeigten, dass die HMPOC@M+-Laserbehandlung Leber- und Lungenmetastasen stark abschwächte und das Tumorwachstum durch Herunterregulierung der VEGF- und MMP-9-Proteine ​​hemmte.

4. Klinische Anwendungen der Tumorkontrolle

Obwohl zahlreiche Forschungsarbeiten die Antitumormechanismen von CBD bei verschiedenen Krebsarten in In-vitro- und präklinischen In-vivo-Studien untersucht haben, gibt es nur wenige klinische Studien, die CBD als Krebsbehandlung einsetzen. Kenyon J. et al. analysierten systematisch Daten von 119 Krebspatienten und berichteten, dass etwa 92 % der Patienten mit soliden Tumoren nach der Behandlung mit synthetischen CBD-Medikamenten eine klinische Verbesserung zeigten. Zu den beobachteten Verbesserungen gehörten eine Tumorschrumpfung und eine Verringerung der Anzahl zirkulierender Zellen, ohne dass signifikante Nebenwirkungen dokumentiert wurden.

In einem separaten Bericht dokumentierten Barry et al. den Fall einer Patientin mit der Diagnose Eierstockkrebs. Diese unterzog sich einer zweimonatigen Behandlung mit nächtlichen sublingualen Tropfen CBD-Öl, die in Kombination mit Bittermandeltabletten mit Mandelsäure verabreicht wurden. Die anschließenden CT-Scans der Patientin zeigten eine beidseitige Verkleinerung des Tumors und eine Vergrößerung der Beckenlymphknoten. Gleichzeitig dokumentierten Sule-Suso et al. den Fall einer älteren Patientin mit Lungenadenokarzinom, die eine einmonatige CBD-Öl-Behandlung erhielt. Die CT-Scans zeigten ein fast vollständiges Verschwinden der Masse im linken Unterlappen und eine deutliche Verkleinerung der mediastinalen Lymphknoten. Diese klinischen Fälle, die verschiedene Krebsarten betreffen, liefern überzeugende Beweise dafür, dass die Anwendung von CBD für Krebspatienten erhebliche Vorteile bietet. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass eine weitere Verfeinerung der klinischen Studien zu CBD notwendig ist, um möglichst genaue und zuverlässige Ergebnisse zu gewährleisten.

5. Zusammenfassung und Ausblick

Die Antitumorwirkung von CBD bei verschiedenen Krebsarten hat breite Aufmerksamkeit erregt, und die Zahl der entsprechenden Forschungsergebnisse nimmt stetig zu. Die vorliegenden Studien deuten darauf hin, dass CBD erhebliche Antitumorwirkungen ausübt, deren Mechanismen Zellzyklusarrest und Autophagie-Induktion, Förderung der Apoptose, Regulierung der Angiogenese sowie Hemmung der Tumorzellmigration und -invasion umfassen. Darüber hinaus hat CBD in Kombination mit anderen Arzneimitteln eine bemerkenswerte synergistische Wirkung gezeigt, wie klinische Berichte über seinen Einsatz in der Krebsbehandlung belegen. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass CBD ein erhebliches Potenzial für den klinischen Einsatz in der Behandlung von Krebspatienten hat.

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die potenziellen Vorteile von CBD derzeit durch seine strukturellen Einschränkungen eingeschränkt werden. Dazu gehören eine einfache Struktur, schlechte Wasserlöslichkeit und geringe Bioverfügbarkeit. Diese Einschränkungen führen wiederum zu einer erheblichen Beeinträchtigung seiner antioxidativen Eigenschaften und Stabilität und schränken somit seine klinische Anwendung ein. Es wurde nachgewiesen, dass Polymersynthese, Strukturmodifikation und die Einführung hydrophiler Gruppen die antioxidativen Eigenschaften von CBD verstärken und seine Löslichkeit und Permeabilität verbessern.

Trotz des Mangels an entsprechenden Studien bietet dies eine Grundlage für weitere experimentelle In-vivo-Studien und klinische Anwendungen von CBD, was vielversprechend ist. Der Antitumormechanismus von CBD scheint vielschichtig zu sein. Zu diesem Zweck sind weitere detaillierte und eingehende Studien erforderlich, um eine stärkere theoretische Grundlage für die Weiterentwicklung der klinischen Anwendung von CBD zu schaffen.