Un don de la nature : une nouvelle étude révèle des avancées dans les mécanismes antitumoraux du cannabidiol CBD

Ni Haixia, nègre spécialisé en médecine chinoise, a dit un jour que la marijuana était le meilleur médicament chinois. Puisque la marijuana est une plante, les entreprises pharmaceutiques ne peuvent pas déposer de brevet, car ce brevet appartient à Dieu…
Un article de synthèse récent publié dans la Bibliothèque nationale de médecine du ministère de la Santé et des Services sociaux des États-Unis (HHS) est le suivant :
Le cannabidiol (CBD), un ingrédient non psychoactif issu de la plante de cannabis, a montré des effets thérapeutiques sur divers troubles, notamment l'anxiété, les troubles neurologiques, l'inflammation et les tumeurs. Le CBD exerce ses effets antitumoraux en régulant le cycle cellulaire, en induisant l'apoptose et l'autophagie des cellules tumorales, et en inhibant l'invasion, la migration et l'angiogenèse des cellules tumorales. Cet article examine le mécanisme antitumoral du CBD afin de fournir une référence pour le traitement clinique des maladies tumorales et son utilisation rationnelle.

Lien vers la littérature : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38731434/

1、Introduction au cannabinoïde CBD

Le cannabidiol (CBD) et le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) sont des composés naturels purs extraits de la plante de cannabis et les deux phytocannabinoïdes les plus étudiés. Le CBD pur se caractérise notamment par ses cristaux jaune clair, facilement solubles dans les solvants organiques tels que l'éthanol, le méthanol et l'éther, et pratiquement insolubles dans l'eau. Le groupe hydroxyle phénolique contribue à la valeur orbitale moléculaire la plus élevée du CBD ; il constitue donc la base structurelle des propriétés antioxydantes du cannabidiol.

Des recherches plus poussées ont également révélé des propriétés anti-inflammatoires, antitumorales et antiémétiques du CBD. Le THC, principal composant psychoactif du cannabis, agit comme un agoniste partiel, se liant aux récepteurs appropriés et exerçant divers effets physiologiques. Des études ont montré que le THC possède des effets analgésiques et antiémétiques significatifs, mais son utilisation clinique est limitée par des effets secondaires psychiatriques tels que l'anxiété et les troubles cognitifs. Contrairement au THC, le CBD n'altère pas le système psychiatrique et, au contraire, prévient et inverse l'anxiété et la dépendance causées par la suractivation de la voie de régulation extracellulaire de la kinase (ERK) induite par le THC.

L'activité antitumorale du CBD a attiré une attention croissante et a été démontrée dans une variété de types de tumeurs telles que le cancer du côlon, du poumon, du sein, de l'ovaire et de la prostate. Les mécanismes antitumoraux du CBD comprennent l'induction de l'arrêt du cycle cellulaire et de l'autophagie, la promotion de l'apoptose, la régulation de l'angiogenèse et l'inhibition de la migration et de l'invasion des cellules tumorales.
De plus, le CBD présente d'excellents effets synergétiques avec d'autres médicaments, et certains rapports cliniques ont montré son utilisation dans le traitement du cancer. Dans cet article, nous présentons une revue du mécanisme d'inhibition de la croissance tumorale et des métastases par le CBD, de l'effet synergique du CBD avec d'autres médicaments antitumoraux et des avancées de la recherche sur l'inversion de la résistance tumorale par le CBD. L'objectif général est de fournir une référence importante pour l'application clinique de la thérapie au CBD.

2、Mécanisme antitumoral du CBD

Contrairement aux cellules normales, les cellules tumorales présentent les caractéristiques d'une réplication infinie, d'une anti-apoptose, d'une angiogenèse continue, d'une invasion tissulaire et de métastases. Le CBD, en tant que médicament thérapeutique potentiel contre les tumeurs, obtient ses effets antitumoraux en régulant de multiples processus qui régissent la tumorigenèse et le développement.

Figure 2. L’activité antitumorale du CBD (prolifération, apoptose, autophagie, angiogenèse, invasion et métastase).

2.1. Le CBD régule le cycle cellulaire tumoral

La prolifération cellulaire est régulée par le cycle cellulaire, et le blocage du cycle de division des cellules tumorales constitue un important mécanisme antitumoral. Les cellules eucaryotes synthétisent rapidement l'ARN et les protéines pendant la phase G1, qui fournit le matériel et l'énergie nécessaires à la synthèse de l'ADN en phase S. La phase G2 rassemble les matériaux nécessaires à la division cellulaire et prépare les cellules à la phase M ou mitose. Par conséquent, outre le dépassement des phases S et M pour inhiber la prolifération des cellules tumorales, la régulation des phases G1 et G2 est importante pour le traitement des tumeurs. Plusieurs études ont montré que le traitement au CBD peut sensibiliser les cellules tumorales au blocage des phases G0-G1.

Dans les cellules cancéreuses de la thyroïde et du sein, le CBD exerce son effet antiprolifératif en provoquant l'arrêt du cycle cellulaire lors de la transition G1/S, mais n'a pas d'effet similaire dans les cellules non tumorales. Dans le cancer du pancréas, le CBD inhibe la progression du cycle cellulaire en se liant au récepteur GPR55 et en bloquant son activité de manière dose-dépendante, ce qui entraîne une régulation négative de la voie de signalisation MAPK/ERK, une inhibition de la transition G1/S, une réduction de la synthèse d'ADN en phase S et une inhibition de la croissance des cellules cancéreuses du pancréas.
Le cycle cellulaire est régulé par les protéines du cycle cellulaire et les kinases dépendantes des protéines du cycle cellulaire (CDK). Ces protéines et CDK peuvent se lier pour former des hétérodimères favorisant la progression du cycle cellulaire. La cycline E forme un complexe avec CDK2 qui favorise la transition G1/S.

Zhang et al. ont montré que le CBD exerce son effet antiprolifératif en diminuant significativement l'expression de la protéine p53, en augmentant l'expression de la protéine p21 et des gènes mutés de l'ataxie télangiectasie, et en inhibant l'expression des protéines E et CDK2 du cycle cellulaire du cancer gastrique, ce qui entraîne l'arrêt du cycle cellulaire en phase G0-G1. Le CBD exerce son effet anti-glioblastome en régulant spécifiquement l'activité d'ERK et de diverses caspases-3, caspases-7 et caspases-9, ce qui entraîne l'arrêt des cellules U251 et SF 126 en phase G0-G1. Une thérapie combinée composée de CBD et de THC a significativement renforcé cet effet inhibiteur.

2.2. Plusieurs voies liées au CBD induisent l'apoptose dans les cellules tumorales L'apoptose est la mort autonome et ordonnée des cellules.

Elle est génétiquement contrôlée et est associée au processus d'élimination active des cellules redondantes ou différenciées incompatibles avec l'organisme, des cellules ayant rempli leur fonction mais n'étant plus utilisées ou nécessaires, et des cellules potentiellement dangereuses. Ainsi, l'apoptose est considérée comme un mécanisme de régulation indispensable au développement normal des organismes ; cependant, lorsqu'elle est incontrôlée, elle peut entraîner diverses maladies, dont la tumorigenèse. Une apoptose défectueuse ou altérée peut perturber les programmes normaux de prolifération, de différenciation et de mort des cellules normales, et cette perturbation est l'un des facteurs potentiels de la tumorigenèse.

Actuellement, les médicaments de radiothérapie et de chimiothérapie utilisés en clinique sont principalement utilisés pour induire l'apoptose des cellules tumorales et démontrent leur efficacité. Des découvertes récentes ont confirmé que le CBD peut exercer ses effets antitumoraux en induisant l'apoptose des cellules tumorales par plusieurs processus, notamment la perturbation de l'homéostasie mitochondriale et la mise en œuvre d'un stress du réticulum endoplasmique (ERS).
Les mitochondries sont le centre actif de la régulation de l'apoptose et jouent un rôle important dans la voie apoptotique. Dans des conditions physiologiques normales, divers systèmes antioxydants présents dans les cellules et les mitochondries régulent la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) mitochondriales afin de maintenir l'homéostasie intracellulaire des ERO. La perturbation de l'homéostasie des ERO mitochondriales est un facteur important dans le développement de maladies in vivo.

Dans les cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231, le CBD a induit la production et la translocation de l'agoniste de mort du domaine structural interagissant avec BH3 (BID), augmenté la libération de cytochrome C et finalement favorisé l'apoptose en diminuant le potentiel de la membrane mitochondriale. De plus, le traitement au CBD augmente la production de ROS. La limitation des taux de ROS par l'alpha-tocophérol (TOC), un antioxydant, réduit l'expression des protéines apoptotiques induite par le CBD, suggérant une fois de plus que les ROS sont impliquées dans l'apoptose.

D'autres études ont montré que le CBD active la réaction en cascade de la cystéinyl asparaginase dans les cellules leucémiques Jurkat, conduisant au clivage de PARP, à la régulation positive de l'expression de la NADH oxydase et à une augmentation de la production de ROS, ce qui conduit finalement à l'apoptose. Massi et al [17] ont rapporté que le CBD active la cystéinyl asparaginase-8 et la cystéinyl asparaginase-9 par la production précoce de ROS et l'épuisement du glutathion (GSH) pour induire l'apoptose dans les cellules du gliome.

Un autre déclencheur de l'apoptose est l'ERS, définie comme l'accumulation de protéines dépliées ou mal repliées dans le réticulum endoplasmique en réponse à l'hypoxie, à l'acidose et à d'autres stimuli de stress. L'apoptose peut être induite par des réponses au stress intenses et prolongées. Dans les cellules cancéreuses du côlon, le CBD a induit l'ERS et augmenté l'expression du récepteur de mort DR5 en phosphorylant la protéine homologue PERK-CHOP (protéine kinase ER-C/EBP de type ARN double brin dépendante) et a également renforcé l'apoptose induite par le ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TRAIL) dans les cellules tumorales.

De plus, le CBD a induit l'apoptose de manière dose-dépendante dans les lignées cellulaires du cancer gastrique (AGS, MKN45, SNU638 et NCI-N87). Le mécanisme d'action moléculaire du CBD implique l'induction de l'ERS et un dysfonctionnement mitochondrial par translocation du facteur pro-apoptotique Smac vers le cytoplasme pour se lier à l'inhibiteur lié à l'X de la protéine d'apoptose (XIAP), ce qui augmente l'expression de l'ubiquitine de XIAP dans les cellules cancéreuses gastriques. ubiquitination de XIAP dans les cellules cancéreuses gastriques.

Sreevalsan et al. ont montré que le CBD favorise l'apoptose dépendante de la phosphatase et/ou du récepteur CB dans les cellules LNCaP du cancer de la prostate et les cellules SW 480 du cancer du côlon. Dans le cancer du poumon, le CBD a induit l'apoptose dans les cellules H460 et A450 par la régulation positive de la molécule d'adhésion ICAM-1 et la mort des cellules tumorales médiée par la lymphokine-activated killer (LAK) par le CBD.

Les microARN (miARN) sont de courts ARN non codants qui pourraient également être impliqués dans la pathogenèse tumorale en régulant l'apoptose. Alharis et al. ont publié la première étude démontrant que le CBD peut contrôler l'invasion, la migration et l'apoptose des cellules tumorales grâce aux miARN. Le CBD régule spécifiquement à la baisse l'expression du miARN hsa-let-7a et à la hausse l'expression des gènes caspase-3 et GAS-7. Ces modifications activent à leur tour l'apoptose des cellules du neuroblastome (NBL).

2.3. Le CBD induit l'autophagie des cellules tumorales

Outre ses effets pro-apoptotiques, le CBD a démontré sa capacité à induire l'autophagie dans les cellules tumorales. L'autophagie est considérée comme une mort cellulaire programmée de type II, qui inclut la mort cellulaire déclenchée par la dégradation de protéines mal repliées ou d'organites dysfonctionnels. L'autophagie joue un rôle clé à tous les stades de la tumorigenèse, du développement, du métabolisme et des métastases, et a donc un double impact sur de nombreuses tumeurs malignes.

Aux premiers stades de la tumorigenèse, l'autophagie peut potentiellement entraver la cancérogenèse en éliminant les protéines et organites défectueux. Malheureusement, aux stades avancés de la progression cancéreuse, notamment lorsque les tumeurs sont exposées à des facteurs de stress (par exemple, restriction de l'angiogenèse, carence nutritionnelle et hypoxie), l'autophagie joue un rôle pro-survie et favorise au contraire la prolifération tumorale, les métastases et l'invasion. L'autophagie cellulaire est donc devenue un axe central du traitement des tumeurs. Le mécanisme exact par lequel le CBD exerce ses effets antitumoraux en stimulant l'autophagie dans les cellules tumorales a donc suscité beaucoup d'intérêt.

Le CBD a induit l'agrégation de la protéine LC 3-II, un marqueur de l'autophagie, dans des lignées cellulaires épithéliales du côlon humain. Au cours de l'autophagie, la protéine LC 3 est synthétisée et hydrolysée par l'ATG 4 pour produire la protéine LC 3-I cytoplasmique, qui se lie ensuite de manière covalente à la phosphatidyléthanolamine en présence d'ATG 7 et d'ATG 3. La LC 3-I est ensuite lipoylée pour former la protéine LC 3-II, qui se lie à la membrane de l'autophagosome pour former l'autophagosome [29]. Ce processus a été démontré dans plusieurs lignées cellulaires de cancer colorectal (CCR).

De plus, l'expression de LC3-II induite par le CBD a été observée dans les cellules de gliome. Cependant, dans ces cellules, le CBD a stimulé le flux d'autophagie précoce plutôt que de favoriser le processus d'autophagie complet. La mort cellulaire induite par le CBD pourrait être bloquée par des inhibiteurs précoces de l'autophagie (wortmannine et LY294002), tandis que les inhibiteurs tardifs de l'autophagie (CQ et Baf-A1) favoriseraient la mort cellulaire.

Le processus autophagique est étroitement lié à l'apoptose, et plusieurs études ont confirmé que les réponses autophagiques induites par le CBD coexistent parfois avec l'apoptose. L'une de ces réponses est associée à Beclin-1, un gène d'autophagie mammalien et une cible clé de la régulation de l'autophagie. Beclin-1 peut se lier aux protéines de la famille Bcl-2 pour former des complexes protéiques qui régulent les niveaux d'autophagie. Le CBD peut inhiber la liaison entre Beclin-1 et Bcl-2, ce qui peut augmenter les niveaux d'autophagie.

Dans le contexte des cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231, il a été observé que le traitement au CBD induisait l'ERS, entraînant l'accumulation de LC3-II et le déclenchement de la mort cellulaire par autophagie. Dans ce cas, le processus d'apoptose produit une quantité importante de caspase-3, qui clive à son tour Beclin-1, entravant ainsi l'autophagie. Simultanément, le produit de clivage subit une translocation mitochondriale, induisant l'apoptose en facilitant la libération de cytochrome C.

La prédominance de l'apoptose et de l'autophagie semble être déterminée par la concentration de CBD. Le CBD a également régulé à la hausse le facteur de transcription de la leucémie myéloïde aiguë (AML)-1, lié le promoteur du potentiel récepteur transitoire vanilloïde-2 (TRPV 2) d'une manière dépendante de PI 3 K/AKT et activé TRPV 2 pour déclencher la différenciation des cellules souches du gliome (GSC), qui ont activé les processus autophagiques et inhibé la croissance des GSC.

De plus, des expériences ex vivo ont démontré que le traitement combiné des cellules cancéreuses cancéreuses par le CBD et l'oxaliplatine réduit l'activité de l'oxyde nitrique synthase 3 (NOS 3), ce qui entraîne une production excessive de ROS induite par un dysfonctionnement mitochondrial et un stress du réticulum endoplasmique (RE), ce qui induit finalement l'autophagie. Par conséquent, ce traitement combiné exerce des effets antitumoraux.

2.4. Il a été démontré que le CBD entrave le processus d’angiogenèse dans les cellules tumorales.

L'angiogenèse est un processus dynamique impliquant la prolifération, l'adhésion, la migration et la formation d'anneaux vasculaires des cellules endothéliales. Ce processus est régulé par des médiateurs et des inhibiteurs angiogéniques. Une angiogenèse incontrôlée peut entraîner diverses maladies, notamment plusieurs troubles immunitaires (polyarthrite rhumatoïde), la tumorigenèse et les métastases tumorales. De nombreuses études étayent l'hypothèse selon laquelle le CBD peut exercer ses effets antitumoraux en inhibant l'angiogenèse tumorale.

Par exemple, Solinas et al. ont découvert que le CBD interférait de manière significative avec et diminuait l'expression protéique de plusieurs facteurs régulateurs impliqués dans le processus angiogénique dans les cellules du gliome U87-MG, tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), la métalloprotéinase matricielle-2/9 (MMP-2/9), l'inhibiteur de la métalloprotéinase matricielle-1 (TIMP-1), l'activateur du fibrinogène de type urokinase (uPA), etc. Cependant, aucune voie de signalisation spécifique n'a été identifiée.

Il a été démontré que la famille des métalloprotéinases matricielles (MMP) joue un rôle dans l'angiogenèse, notamment par le biais du désassemblage de la membrane basale et du remodelage de la matrice extracellulaire. À l'inverse, TIMP-1, un inhibiteur endogène des métalloprotéinases, entrave l'activité des MMP. HIF-1α, un régulateur essentiel de l'homéostasie de l'oxygène, a été identifié comme un facteur essentiel de l'angiogenèse tumorale et des métastases.

Une étude récente a démontré que le cannabidiol (CBD) peut freiner la prolifération du cancer du sein en supprimant l'activité SRC, ce qui augmente l'expression du gène von Hippel-Lindau (VHL), réduit la synthèse du facteur 1α inductible par l'hypoxie (HIF-1α) dans les cellules cancéreuses du sein et inhibe l'angiogenèse. Les macrophages associés aux tumeurs sécrètent l'EGF et favorisent l'angiogenèse. Une étude sur le rôle du CBD dans le cancer du sein a montré que le CBD inhibe l'angiogenèse et exerce ainsi des effets antitumoraux. Il module le microenvironnement tumoral en régulant les cytokines produites par les cellules tumorales, réduisant ainsi le recrutement des macrophages totaux et M2 vers les sites tumoraux primaires et secondaires.

Malgré les recherches approfondies menées sur le rôle des cannabinoïdes et de leurs analogues dans l'inhibition de l'angiogenèse, les effets antiangiogéniques du CBD restent à élucider. Outre les cibles établies des effets antiangiogéniques du CBD, une multitude de petites molécules et de protéines ont été identifiées comme des inhibiteurs potentiels de l'angiogenèse, ce qui justifie des recherches plus approfondies.

Par exemple, il a été démontré ces dernières années que le TRPV4 endothélial est un régulateur essentiel de l'intégrité vasculaire et de l'angiogenèse tumorale, ce qui implique que le ciblage de TRPV4 pourrait devenir une nouvelle stratégie pour la normalisation vasculaire et le traitement du cancer. Compte tenu du rôle établi du CBD dans l'activation de TRPV4, il est concevable que les effets anti-angiogéniques du CBD soient, au moins en partie, attribuables à sa capacité à cibler TRPV4. De plus, GPR55, un récepteur potentiel du CBD, a été identifié comme un régulateur de la prolifération des cellules endothéliales, capable de réduire les taux de facteur de croissance nerveuse (NGF) dans le microenvironnement tumoral (TME). Par conséquent, une exploration plus approfondie de l'interaction complexe entre ces récepteurs est justifiée, car elle pourrait révéler de nouvelles stratégies pour entraver l'angiogenèse induite par la tumeur.

2.5. Le CBD inhibe l'invasion et la migration des cellules tumorales

La caractéristique principale des néoplasmes malins est la capacité de leurs cellules à envahir et à migrer sur des distances considérables. Ces cellules métastatiques contribuent également de manière significative à la mortalité chez les patients atteints de cancer clinique. Les résultats de la présente étude corroborent la capacité du CBD à empêcher l'invasion et la migration de divers types de cellules tumorales.

La transition épithéliale mésenchymateuse (TEM) a suscité un intérêt considérable en raison de son rôle potentiel dans la transformation des tumeurs bénignes en tumeurs malignes invasives et métastatiques. La TEM est un processus crucial dans l'invasion tumorale et la métastase. Au cours de cette transition, l'expression de nombreux gènes est altérée, notamment ceux associés à un phénotype épithélial (par exemple, la E-calmoduline, les kératines et la protéine de jonction serrée 1) et ceux associés à un phénotype mésenchymateux (par exemple, la N-calmoduline, les protéines de forme d'onde et la fibronectine). Cibler les signaux associés à la TEM constitue donc une stratégie prometteuse pour stopper la progression tumorale.

Dans les cellules cancéreuses traitées au CBD, le processus EMT a été inhibé, ce qui a été attribué à la perturbation de la voie de signalisation Wnt/β-collagène. Cette intervention a entraîné une augmentation de l'expression de l'E-calmoduline et une diminution de celle de la N-calmoduline. Ces effets ont efficacement bloqué la voie Wnt et empêché la migration des cellules cancéreuses.

De la même manière, dans les cellules cancéreuses du sein, le CBD a montré la capacité de restaurer l'organisation épithéliale qui avait été perdue en raison de la dispersion cellulaire en favorisant la relocalisation de l'E-calmoduline et de la β-caténine aux jonctions d'adhésion cellulaire. De plus, le CBD a restauré l'organisation épithéliale en bloquant la voie de signalisation IL-1β/IL-1 RI/β-caténine induite par l'IL-1β/IL-1 pour empêcher la translocation nucléaire de la β-caténine, qui régule la migration et la progression, l'un des facteurs clés de l'EMT.

Par conséquent, le CBD a le potentiel d'empêcher l'invasion et la migration tumorales en inversant la TEM. Une autre cible du CBD susceptible d'inhiber l'invasion est le système d'activation du fibrinogène. Dans ce système, l'inhibiteur de l'activateur du fibrinogène 1, un inhibiteur de la sérine protéase, agit en inhibant les activateurs du fibrinogène et en empêchant l'invasion des cellules tumorales malignes. De plus, des données suggèrent que le CBD peut inhiber l'invasion cellulaire en supprimant l'expression des cellules cancéreuses pulmonaires A549 par une voie dépendante du récepteur cannabinoïde 1 (CB1)/récepteur cannabinoïde 2 (CB2)/TRPV 1.

Les métalloprotéinases matricielles (MMP), synthétisées et sécrétées par les cellules tumorales, ciblent plusieurs protéines de la matrice extracellulaire (MEC) et la dégradent, entraînant une relaxation structurale tissulaire et favorisant l'invasion et la métastase des cellules tumorales. Il a été démontré que le CBD inhibe l'activation de la voie de signalisation EGF/EGFR et l'activité de ses cibles en aval, AKT, ERK et NF-κB, freinant ainsi la prolifération des cellules tumorales. De plus, il a été observé que le CBD freine l'invasion cellulaire en régulant négativement la sécrétion de MMP-2 et MMP-9, empêchant ainsi l'invasion et la migration des cellules cancéreuses du sein.

L'étude a identifié le régulateur de transcription Id-1 comme un facteur crucial dans le développement de divers types de cancer, jouant un rôle essentiel dans la tumorigenèse et les métastases. Dans les cellules cancéreuses du sein, McAllister et al. ont découvert que le composé ayant l'effet inhibiteur le plus significatif sur la prolifération, l'invasion et la migration des cellules tumorales était le CBD. Une étude plus approfondie du mécanisme d'action associé a révélé que le CBD inhibait l'expression du régulateur transcriptionnel Id-1 dans les cellules cancéreuses du sein en augmentant simultanément les taux de p-ERK et de ROS, diminuant ainsi l'expression cellulaire du régulateur transcriptionnel Id-1. Les résultats de l'étude suggèrent que la capacité du CBD à inhiber l'expression d'Id-1 dans les cellules cancéreuses du sein pourrait constituer une piste de recherche prometteuse, avec des implications pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

De plus, le CBD a provoqué des effets analogues dans les cellules du gliome, présentant une diminution substantielle de l’expression.

Une étude fondamentale utilisant un modèle murin préétabli de métastases du cancer du sein a corroboré la découverte selon laquelle le CBD réduisait le développement de métastases totales du cancer du sein dans les poumons jusqu'à 75 %, empêchait la prolifération des métastases pulmonaires et présentait une efficacité supérieure dans sa capacité à empêcher l'invasion tumorale par rapport à son efficacité à réprimer la croissance des tumeurs primaires.

2.6. Le CBD exerce ses effets sur le métabolisme énergétique des cellules tumorales.

Une caractéristique distinctive des tumeurs est la reprogrammation métabolique des cellules tumorales. Il a été démontré qu'un métabolisme anormal au sein des cellules tumorales accélère la progression maligne. Les principales voies métaboliques comprennent, entre autres, la glycolyse, la phosphorylation oxydative, le métabolisme des acides aminés et le métabolisme des acides gras. En conditions normales, l'oxydation aérobie constitue la principale voie énergétique de l'organisme. Cependant, en conditions d'hypoxie, la glycolyse devient la principale voie de production d'énergie de l'organisme. Wahlberg a noté que même en conditions aérobies, les cellules tumorales sont plus susceptibles d'être alimentées par la glycolyse.

Il est à noter que la glycolyse génère de l'ATP, essentiel aux activités vitales des cellules tumorales. De plus, elle fournit des intermédiaires essentiels à la synthèse des protéines et des lipides. Ce processus contribue à la croissance et à la prolifération des cellules tumorales. Cette observation suggère que le CBD pourrait avoir des effets antitumoraux en modulant le métabolisme énergétique des cellules tumorales.

Des études ont démontré que le CBD réduit significativement le taux de respiration cellulaire basale et la production totale d'ATP, freinant ainsi la croissance des cellules AGS du cancer gastrique humain. Un effet similaire a été observé dans les cellules de neuroblastome (NBL). Le CBD a retardé la croissance des cellules NBL en inhibant la respiration mitochondriale, bien que le taux de glycolyse n'ait pas été significativement modifié. Cependant, à ce jour, peu de travaux abordent les mécanismes spécifiques par lesquels le CBD régule le métabolisme bioénergétique des cellules tumorales. Notre étude récente suggère que le CBD peut inhiber la croissance des cellules cancéreuses de l'ovaire en perturbant le métabolisme bioénergétique mitochondrial médié par LAIR-1 et la voie PI 3 K/AKT/mTOR.

Français Comme l'ont démontré Shangguan et al., le cannabidiol (CBD) a la capacité d'empêcher la prolifération des cellules du carcinome hépatocellulaire (CHC), en particulier HepG 2 et MHCC 97 H, en modulant l'axe ATF 4-IGFBP 1-AKT et en réduisant le taux global de glycolyse aérobie et le métabolisme énergétique. Sun et al. ont utilisé des méthodes de séquençage d'ARN monocellulaire (scRNA-seq) et de séquençage ATAC monocellulaire (scATAC-seq) pour examiner le microenvironnement tumoral (TME) des tumeurs xénogreffes MC38 chez la souris après administration de CBD.

Leurs résultats ont révélé que le CBD inhibait la phosphorylation oxydative et l'oxydation des acides gras dans les macrophages en inhibant la voie de signalisation PI 3 K-Akt et ses gènes cibles associés en aval, favorisant ainsi la glycolyse. De plus, le CBD a entraîné une diminution substantielle des macrophages M2 activés alternativement et une augmentation des macrophages M1, ce qui a significativement favorisé l'immunité antitumorale et freiné la croissance tumorale chez les souris hormonales.

La résistance aux médicaments antitumorals demeure un défi majeur pour la réussite du traitement antitumoral. La reprogrammation métabolique, notamment de la voie glycolytique, a été identifiée comme un facteur clé de la résistance aux médicaments dans les tumeurs malignes. Une étude récente menée sur un modèle murin transgénique de cancer de la prostate a confirmé que le CBD inhibe le développement du cancer de la prostate réfractaire (CRPH) dans ce modèle en reprogrammant les signaux métaboliques et oncogènes.

Mécaniquement, le CBD a inhibé la phosphorylation oxydative dans les cellules HRPC résistantes à l'enzalutamide en augmentant la capacité glycolytique et en inhibant la phosphorylation oxydative. Cet effet du CBD découle de sa capacité à inhiber le développement du cancer de la prostate en régulant la voie PI3K/Akt/mTOR en inhibant le canal anionique dépendant de la tension mitochondriale 1 (VDAC1), une protéine clé de la membrane externe mitochondriale impliquée dans le contrôle des fonctions mitochondriales et cellulaires.

La régulation de la fonction mitochondriale et de l'apoptose est liée à l'activité de l'hexokinase II (HK-II). L'interruption de l'apport d'ATP nécessaire à la réponse de l'HK-II entraîne l'apoptose et l'autophagie. Par conséquent, lorsque l'inhibiteur d'oligomérisation du VDAC 1, DIDS, a été administré en association avec le CBD, les effets du CBD sur la survie cellulaire et la production d'ATP mitochondriale ont été significativement diminués. Cette découverte souligne le potentiel de modification de la résistance des cellules tumorales en réponse aux modifications du métabolisme endogène, un concept qui pourrait éclairer le développement de nouveaux agents thérapeutiques visant à surmonter la résistance aux médicaments.

3. Sensibilisation synergique et inversion de la résistance aux médicaments antitumoraux

La chimiothérapie est un traitement clinique répandu pour diverses formes de cancer ; cependant, les patients présentent souvent une chimiorésistance, ce qui peut entraîner un échec thérapeutique. Il a été démontré que les principes actifs de nombreux produits à base de plantes inversent la résistance à la chimiothérapie dans les cellules tumorales. Il est prouvé que le CBD peut être utilisé comme sensibilisateur aux médicaments antitumoraux dans le traitement des tumeurs malignes et qu'il peut efficacement inverser la résistance tumorale. De nombreuses recherches précliniques, incluant des expérimentations cellulaires et animales, ont étudié le potentiel du CBD en association avec des médicaments antitumoraux. La section suivante présente les différentes associations de CBD évaluées pour différents types de tumeurs.

Il a été observé que le CBD présente un effet synergique lorsqu'il est utilisé en association avec des agents chimiothérapeutiques. L'utilisation de médicaments endommageant l'ADN reste une approche courante dans la prise en charge de certaines tumeurs malignes, mais une résistance à ces agents a été documentée. Certaines études ont montré que le CBD peut augmenter l'absorption du calcium par les canaux TRPV2 pour accroître l'absorption des ions calcium, améliorant ainsi l'absorption cellulaire des agents chimiothérapeutiques et, par conséquent, la sensibilité des cellules de gliome à ces agents, y compris les médicaments endommageant l'ADN (témozolomide, carmustine ou cisplatine).

Français De plus, Massi et al. ont démontré dans des expériences ex vivo utilisant des tissus et des cellules de gliome que le CBD inhibe la croissance tumorale en modulant la voie de la lipoxygénase (LOX) et le système cannabinoïde endogène. Un prétraitement avec l'inhibiteur spécifique de la 5-LOX MK-886 a amélioré la capacité antimitotique du CBD, suggérant que le CBD et les inhibiteurs de la 5-LOX renforcent l'action du CBD. Cependant, TRAIL agit simultanément avec les récepteurs correspondants, mais entraîne également une résistance et une demi-vie plasmatique courte. Dans leur étude, Kim JL et al. ont trouvé un effet antitumoral synergique du cannabidiol (CBD) avec le ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TRAIL) in vitro, ce qui pourrait augmenter sa sensibilité. Cependant, cela n'a pas été observé dans les cellules normales du côlon.

Une étude récente a démontré que l'association du cannabidiol (CBD) et de la thérapie photodynamique (PDT) améliore la production de substances cytotoxiques, stimule le système immunitaire du patient et interfère avec de multiples voies de signalisation associées à la régulation de la tumorigenèse, de la résistance aux médicaments et des métastases. Cela permet de prévenir la propagation secondaire des cellules souches du cancer colorectal et d'améliorer l'efficacité thérapeutique de la PDT dans ce cancer. Mokoena et al. ont également observé un fort effet destructeur in vitro de l'association CBD et PDT sur les cellules cancéreuses du sein MCF-7, et ont suggéré que ce mécanisme pourrait être lié à l'induction de l'apoptose. Dans le contexte du carcinome hépatocellulaire, il a été observé que le cannabidiol favorise la mort cellulaire tumorale induite par le cabozantinib en modulant la phosphorylation de p53 sous ERS.

De plus, plusieurs études ont démontré que les GSC sont significativement résistantes au traitement par la carmustine (également connue sous le nom de BCNU), un médicament antitumoral conventionnel, car leur viabilité cellulaire ne diminue que légèrement après un traitement par BCNU. Cependant, lorsque le CBD est administré en association avec le BCNU, la forte résistance des GSC au traitement par BCNU est surmontée par une augmentation de l'apoptose induite par le BCNU, un processus dépendant du CBD.

Le rôle des espèces réactives de l'oxygène (ERO) dans la résistance au glioblastome a également été étudié, et il a été démontré que le traitement par CBD de souris porteuses de tumeurs GSC augmentait significativement leurs taux d'ERO tumorales. Cela a entraîné une inhibition de la survie et de l'auto-renouvellement des cellules tumorales GSC, ainsi qu'une augmentation significative du taux de survie des souris. L'association du CBD à des inhibiteurs de gènes sensibles aux antioxydants a encore renforcé la capacité à inhiber la croissance tumorale, l'invasion et l'auto-renouvellement des GSC.

Jeong et al. [34] ont établi des lignées cellulaires de cancer colorectal DLD-1R et Colo 205 R résistantes à l'oxaliplatine et ont démontré que des niveaux élevés de phosphorylation de NOS 3 étaient essentiels à la résistance à l'oxaliplatine. De plus, ils ont démontré que la combinaison de cannabidiol (CBD) et d'oxaliplatine induisait une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) par dysfonctionnement mitochondrial, ce qui inhibait davantage la phosphorylation de NOS 3, surmontant ainsi la résistance à l'oxaliplatine.

De la même manière, l'association de cannabidiol (CBD) et d'imatinib, un médicament ciblé utilisé pour traiter la leucémie granulocytaire chronique (LMC), a inversé la résistance à l'imatinib. Ozmen et al. ont démontré par examen pathohistologique que le traitement au CBD inversait la pathologie de congestion, d'œdème, d'infiltration de cellules inflammatoires et de perte de cellules épithéliales dans les poumons, généralement associée à l'utilisation de méthotrexate (MTX). Le MTX est un médicament fréquemment utilisé dans le traitement de divers cancers, mais son utilisation peut avoir des effets indésirables sur les organes, en particulier les poumons.

Les vésicules extracellulaires (VE) comprennent les vésicules d'exosomes et d'apoptose (VEM), qui jouent un rôle important dans les processus physiologiques et pathologiques de l'organisme. La libération de VEM dans les tumeurs a été associée à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie.

Une étude menée par Kosgodage et al. a démontré que le CBD réduisait significativement la libération d'EXO et d'EMV dans trois lignées cellulaires cancéreuses distinctes, dont le cancer de la prostate (PC3), le carcinome hépatocellulaire (HEPG2) et le cancer du sein (MDA-MB-231). De plus, les effets modulateurs du CBD se sont révélés dose-dépendants et spécifiques au type de cellule tumorale, ce qui a entraîné une sensibilité accrue des cellules tumorales à la chimiothérapie.

Ces dernières années, la technologie des particules porteuses de médicaments a connu des progrès significatifs dans l'administration de combinaisons de médicaments antitumoraux pour un ciblage précis, une réduction du risque de métastases et une diminution de la résistance tumorale. Une équipe de chercheurs a évalué l'activité synergique du cannabidiol (CBD) en association avec le paclitaxel (PTX) pour le traitement du cancer de l'ovaire et a constaté que la dose de PTX pouvait être réduite, diminuant ainsi la toxicité et la résistance aux médicaments. De plus, les particules de PLGA ont été utilisées comme vecteur du CBD, renforçant ainsi l'activité antitumorale du PTX par rapport à l'adriamycine et au cisplatine.

En effet, le CBD a montré des effets antagonistes. Une autre étude a démontré que l'incorporation de CBD dans un nanocomplexe bionique de monoxyde de carbone (HMPOC@M) augmentait le flux d'autophagie et favorisait la mort des cellules cancéreuses par l'activation du complexe phosphatidylinositol 3-kinase de classe III (PI 3 K-III)/Beclin-1. Des expériences in vivo ont démontré que le traitement au laser HMPOC@M+ atténuait fortement les métastases hépatiques et pulmonaires et inhibait la croissance tumorale en régulant négativement les protéines VEGF et MMP 9.

4. Applications cliniques du contrôle tumoral

Bien que de nombreuses recherches aient étudié les mécanismes antitumoraux du CBD dans divers types de cancer par le biais d'études in vitro et précliniques in vivo, rares sont les essais cliniques ayant utilisé le CBD comme traitement contre le cancer. Kenyon J. et al. ont analysé systématiquement les données de 119 patients atteints de cancer et ont constaté qu'environ 92 % des patients atteints de tumeurs solides présentaient une amélioration clinique après un traitement par des médicaments synthétiques à base de CBD. Les améliorations observées comprenaient une réduction tumorale et une diminution du nombre de cellules circulantes, sans qu'aucun effet indésirable significatif n'ait été documenté.

Dans un rapport distinct, Barry et al. ont documenté le cas d'une patiente diagnostiquée d'un cancer de l'ovaire plasmatique qui a suivi un traitement de deux mois comprenant des gouttes sublinguales d'huile de CBD administrées chaque soir en association avec des comprimés d'amandes amères contenant de l'acide mandélique. Les scanners ultérieurs de la patiente ont révélé une réduction bilatérale de la taille de la tumeur et une augmentation de la taille des ganglions lymphatiques pelviens. Parallèlement, Sule-Suso et al. ont documenté le cas d'une patiente âgée atteinte d'un adénocarcinome pulmonaire qui a suivi un traitement d'un mois à l'huile de CBD, entraînant une disparition quasi complète de la masse du lobe inférieur gauche et une réduction substantielle des ganglions lymphatiques médiastinaux, comme en témoignent les scanners. Ces cas cliniques, qui concernent différents types de cancer, apportent des preuves convaincantes des bénéfices significatifs de l'utilisation du CBD pour les patients atteints de cancer. Cependant, il est important de noter que des études cliniques plus approfondies sur le CBD sont nécessaires pour garantir des résultats plus précis et plus fiables.

5. Résumé et perspectives

Les effets antitumoraux du CBD sur différents types de cancers ont suscité une attention croissante, et les résultats de recherche associés sont en constante augmentation. Les études existantes ont montré que le CBD exerce des effets antitumoraux importants, grâce à des mécanismes incluant l'arrêt du cycle cellulaire et l'induction de l'autophagie, la promotion de l'apoptose, la régulation de l'angiogenèse et l'inhibition de la migration et de l'invasion des cellules tumorales. De plus, le CBD a démontré un effet synergique notable lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres agents pharmaceutiques, comme en témoignent les rapports cliniques soulignant son utilisation dans le traitement du cancer. Les résultats de cette revue indiquent que le CBD présente un potentiel clinique considérable pour la prise en charge des patients atteints de cancer.

Il est toutefois crucial de noter que les bénéfices potentiels du CBD sont actuellement limités par ses limites structurelles, notamment une structure simple, une faible solubilité aqueuse et une faible biodisponibilité. Ces limites, à leur tour, entraînent une inhibition significative de ses propriétés antioxydantes et de sa stabilité, limitant ainsi son application clinique. Il a été démontré que la synthèse de polymères, la modification structurelle et l'introduction de groupes hydrophiles améliorent les propriétés antioxydantes du CBD et améliorent sa solubilité et sa perméabilité.

Malgré le manque d'études connexes, ces résultats constituent une base pour de nouvelles études expérimentales in vivo et applications cliniques du CBD, très prometteuses. Le mécanisme antitumoral du CBD semble multiforme. À cette fin, des études plus détaillées et approfondies sont nécessaires pour fournir une base théorique plus solide et favoriser l'application clinique du CBD.