Gamtos dovana: naujas popierius atskleidžia kanabidiolio CBD priešnavikinių mechanizmų pažangą

Kinų medicinos vaiduoklių rašytojas Ni Haixia kartą pasakė, kad marihuana yra geriausias kinų vaistas. Kadangi marihuana yra augalas, farmacijos įmonės negali patentuoti, nes patentas priklauso Dievui...
Neseniai paskelbtas apžvalginis dokumentas apie Nacionalinę medicinos biblioteką prie JAV sveikatos ir žmogiškųjų paslaugų departamento (HHS) yra toks:
Kanabidiolis (CBD), nepsichoaktyvus ingredientas, gautas iš kanapių augalo, parodė gydomąjį poveikį esant įvairiems sutrikimams, įskaitant nerimą, neurologinius sutrikimus, uždegimą ir navikus. CBD veikia priešnavikinį poveikį reguliuodamas ląstelių ciklą, sukeldamas apoptozę ir autofagiją naviko ląstelėse ir slopindamas naviko ląstelių invaziją, angiogeneziją, migraciją. Šiame straipsnyje apžvelgiamas CBD priešnavikinis mechanizmas, kuriuo siekiama pateikti nuorodą į klinikinį naviko ligų gydymą ir racionalų CBD naudojimą.

Literatūros nuoroda: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38731434/

1, Kanabinoidų CBD įvadas

Kanabidiolis (CBD) ir Δ9-tetrahidrokanabinolis (THC) yra gryni natūralūs junginiai, išgauti iš kanapių augalo ir yra du plačiausiai ištirti fitokanabinoidai. Viena iš gryno CBD savybių yra ta, kad jame yra šviesiai geltonų kristalų, kurie lengvai tirpsta organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip etanolis, metanolis ir eteris, ir beveik netirpsta vandenyje. Fenolio hidroksilo grupė prisideda prie didžiausios CBD molekulinės orbitos vertės, todėl fenolio hidroksilo grupė yra struktūrinis kanabidiolio antioksidacinių savybių pagrindas.

Tolesniais tyrimais nustatyta, kad CBD taip pat turi priešuždegiminių, priešnavikinių ir vėmimą mažinančių savybių. THC yra pagrindinis psichoaktyvus kanapių komponentas, kuris veikia kaip dalinis agonistas, jungiasi prie atitinkamų receptorių ir daro įvairius fiziologinius efektus. Tyrimai parodė, kad THC turi didelį analgetinį ir vėmimą mažinantį poveikį, tačiau jo klinikinį naudojimą riboja šalutinis psichikos poveikis, pavyzdžiui, nerimas ir pažinimo sutrikimai. Skirtingai nuo THC, CBD nepažeidžia psichiatrinės sistemos ir, tiesą sakant, apsaugo nuo nerimo ir priklausomybės, kurią sukelia THC sukeltas per didelis ekstraląstelinės reguliuojamos kinazės (ERK) kelio aktyvavimas, ir panaikina.

CBD priešnavikinis aktyvumas pritraukė vis didesnį dėmesį ir buvo įrodytas sergant įvairiais navikų tipais, tokiais kaip storosios žarnos, plaučių, krūties, kiaušidžių ir prostatos vėžys. CBD priešnavikiniai mechanizmai apima ląstelių ciklo sustabdymo ir autofagijos indukciją, apoptozės skatinimą, angiogenezės reguliavimą ir naviko ląstelių migracijos bei invazijos slopinimą.
Be to, CBD turi gerą sinergetinį poveikį su kitais vaistais, o kai kurios klinikinės ataskaitos parodė, kad CBD naudojamas vėžiui gydyti. Šiame darbe pristatome CBD naviko augimo ir metastazių slopinimo mechanizmo apžvalgą, CBD sinergetinį poveikį su kitais priešnavikiniais vaistais ir CBD naviko atsparumo panaikinimo tyrimų pažangą. Bendras tikslas yra pateikti svarbią nuorodą į klinikinį CBD terapijos taikymą.

2 、 CBD priešnavikinis mechanizmas

Skirtingai nuo įprastų ląstelių, naviko ląstelės turi begalinės replikacijos, anti-apoptozės, nuolatinės angiogenezės, audinių invazijos ir metastazių ypatybes. CBD, kaip galimas naviko terapinis vaistas, pasiekia savo priešnavikinį poveikį reguliuodamas daugybę procesų, reguliuojančių naviko atsiradimą ir vystymąsi.

2 pav. CBD priešnavikinis aktyvumas (proliferacija, apoptozė, autofagija, angiogenezė, invazija ir metastazės).

2.1. CBD reguliuoja naviko ląstelių ciklą

Ląstelių dauginimąsi reguliuoja ląstelių ciklas, o naviko ląstelių dalijimosi ciklo blokavimas yra svarbus priešnavikinis mechanizmas. Eukariotinės ląstelės greitai sintetina RNR ir baltymus per G1 fazę, kuri suteikia medžiagų ir energijos DNR sintezei S fazėje. G2 fazė surenka medžiagas, reikalingas ląstelių dalijimuisi ir paruošia ląsteles M fazei arba mitozei. Todėl auglio terapijai svarbu ne tik įveikti S ir M fazes, kad būtų slopinama naviko ląstelių proliferacija, bet ir reguliuoti G1 ir G2 fazes. Keletas tyrimų parodė, kad gydymas CBD gali padidinti naviko ląstelių jautrumą G0-G1 fazės blokadai.

Skydliaukės ir krūties vėžio ląstelėse CBD daro savo antiproliferacinį poveikį sustabdydamas ląstelių ciklą per G1/S fazės perėjimą, bet neturi panašaus poveikio ne navikinėms ląstelėms. Sergant kasos vėžiu, CBD slopina ląstelių ciklo progresavimą, prisijungdamas prie GPR55 receptoriaus ir priklausomai nuo dozės blokuodamas jo aktyvumą, dėl to sumažėja MAPK/ERK signalizacijos kelias, slopinamas G1/S perėjimas, sumažėja S fazės DNR sintezė ir slopinamas kasos vėžio ląstelių augimas.
Ląstelių ciklą reguliuoja ląstelės ciklo baltymai ir nuo ląstelių ciklo baltymų priklausomos kinazės (CDK). Ląstelių ciklo baltymai ir CDK gali prisijungti ir sudaryti heterodimerus, kurie skatina ląstelių ciklo progresavimą. ciklinE sudaro kompleksą su CDK2, kuris skatina G1/S perėjimą.

Zhang ir kt. parodė, kad CBD daro savo antiproliferacinį poveikį žymiai sumažindamas p53 baltymo ekspresiją, padidindamas p21 baltymo ir ataksijos telangiektazijos mutavusių genų ekspresiją ir slopindamas skrandžio vėžio ląstelių ciklo baltymų E ir CDK2 ekspresiją, todėl G0-G1 fazėje sustabdomas ląstelių ciklas. CBD veikia prieš glioblastomą, specifiškai reguliuodamas ERK ir įvairių kaspazės-3, kaspazės-7 ir kaspazės-9 aktyvumą, todėl U251 ir SF 126 ląstelės G0-G1 fazėje sulaikomos. Kombinuota terapija, kurią sudaro CBD ir THC, žymiai sustiprino šį slopinamąjį poveikį.

2.2. Keli su CBD susiję keliai sukelia apoptozę naviko ląstelėse Apoptozė yra savarankiška ir tvarkinga ląstelių mirtis.

Jis yra genetiškai kontroliuojamas ir siejamas su perteklinių ar diferencijuotų, nesuderinamų su organizmu ląstelių, savo funkciją atlikusių, bet nebenaudojamų/reikalingų ir potencialiai pavojingų ląstelių aktyvaus šalinimo procesu. Taigi apoptozė laikoma nepakeičiamu normalios organizmų raidos reguliavimo mechanizmu; tačiau kai apoptozė nekontroliuojama, ji gali sukelti įvairias ligas, įskaitant naviko atsiradimą. Defektinė ar sutrikusi apoptozė gali sutrikdyti normalią normalių ląstelių dauginimosi, diferenciacijos ir mirties programas, ir šis sutrikimas yra vienas iš galimų naviko atsiradimo veiksnių.

Šiuo metu kliniškai naudojami radioterapijos ir chemoterapijos vaistai daugiausia naudojami apoptozei sukelti naviko ląstelėse ir parodyti veiksmingumą. Naujausi išvados patvirtino, kad CBD gali turėti priešnavikinį poveikį, sukeldamas apoptozę naviko ląstelėse per kelis procesus, įskaitant mitochondrijų homeostazės sutrikdymą ir endoplazminio tinklo streso (ERS) įgyvendinimą.
Mitochondrijos yra aktyvus apoptozės reguliavimo centras ir vaidina svarbų vaidmenį apoptoziniame kelyje. Normaliomis fiziologinėmis sąlygomis įvairios antioksidacinės sistemos ląstelėse ir mitochondrijose reguliuoja mitochondrijų reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą, kad išlaikytų tarpląstelinę ROS homeostazę. Mitochondrijų ROS homeostazės sutrikimas yra svarbus veiksnys ligos vystymuisi in vivo .

Krūties vėžio MDA-MB-231 ląstelėse CBD paskatino BH3 sąveikaujančio struktūrinio domeno mirties agonisto (BID) gamybą ir perkėlimą, padidino citochromo C išsiskyrimą ir galiausiai skatino apoptozę mažindamas mitochondrijų membranos potencialą. Be to, gydymas CBD padidina ROS gamybą. ROS lygio ribojimas antioksidantu α-tokoferoliu (TOC) sumažina CBD sukeltą apoptozinių baltymų ekspresiją, o tai dar kartą rodo, kad ROS dalyvauja apoptozėje.

Kiti tyrimai parodė, kad CBD aktyvina cisteino asparaginazės kaskados reakciją leukemijos Jurkat ląstelėse, todėl PARP skilimas, NADH oksidazės ekspresijos reguliavimas ir ROS gamybos padidėjimas, o tai galiausiai sukelia apoptozę. glutationo (GSH) išeikvojimas, kad sukeltų apoptozę gliomos ląstelėse.

Kitas apoptozės sukėlėjas yra ERS, kuris apibrėžiamas kaip išsiskleidusių arba netinkamai susilanksčiusių baltymų kaupimasis endoplazminiame tinkle, reaguojant į hipoksiją, acidozę ir kitus streso dirgiklius. Apoptozę gali sukelti didelio intensyvumo ir užsitęsusios streso reakcijos. Gaubtinės žarnos vėžio ląstelėse CBD sukėlė ERS ir padidino mirties receptoriaus DR5 ekspresiją fosforilinant dvigrandį nuo RNR priklausomą proteinkinazės tipo ER kinazės-C/EBP homologinį baltymą (PERK-CHOP), taip pat sustiprinant naviko nekrozės faktorių susijusį apoptozę sukeliantį ligandą (TRAIL) naviko ląstelėse.

Be to, CBD, priklausomai nuo dozės, sukėlė apoptozę skrandžio vėžio ląstelių linijose (AGS, MKN45, SNU638 ir NCI-N87). Molekulinis CBD veikimo mechanizmas yra susijęs su ERS indukcija ir mitochondrijų disfunkcija, perkeliant proapoptotinį faktorių Smac į citoplazmos inhibitorių (o APXI inhibitorius, kuris padidina su XAP susietais baltymais susietą baltymą). XIAP ubikvitino ekspresija skrandžio vėžio ląstelėse. XIAP ubikvitinacija skrandžio vėžio ląstelėse.

Sreevalsan ir kt. parodė, kad CBD skatina nuo fosfatazės priklausomą ir (arba) nuo CB receptorių priklausomą apoptozę prostatos vėžio LNCaP ir gaubtinės žarnos vėžio SW 480 ląstelėse. Sergant plaučių vėžiu, CBD sukėlė apoptozę H460 ir A450 ląstelėse, padidindamas adhezijos molekulės ICAM-1 reguliavimą ir limfokinų aktyvuojamą žudikų (LAK) sukeltą naviko ląstelių mirtį dėl CBD.

MikroRNR (miRNR) yra trumpos nekoduojančios RNR, kurios taip pat gali dalyvauti naviko patogenezėje, reguliuodamos apoptozę. Alharis ir kt. paskelbė pirmąją ataskaitą, rodančią, kad CBD gali kontroliuoti naviko ląstelių invaziją, migraciją ir apoptozę per miRNR. CBD specifiškai sumažina miRNR hsa-let-7a ir padidina kaspazės-3 ir GAS-7 genų ekspresiją. Šie pokyčiai savo ruožtu suaktyvina neuroblastomos (NBL) ląstelių apoptozę.

2.3. CBD sukelia naviko ląstelių autofagiją

Be pro-apoptotinio poveikio, CBD parodė gebėjimą sukelti naviko ląstelėse autofagiją. Autofagija laikoma II tipo užprogramuota ląstelių mirtimi, kuri apima ląstelių mirtį, kurią sukelia netinkamai sulankstytų baltymų arba disfunkcinių organelių skilimas. Autofagija vaidina pagrindinį vaidmenį visuose naviko atsiradimo, vystymosi, metabolizmo ir metastazių etapuose, todėl turi dvigubą poveikį daugeliui piktybinių navikų.

Ankstyvosiose navikogenezės stadijose autofagija gali trukdyti kancerogenezei, pašalindama defektinius baltymus ir organelius. Deja, pažengusiais vėžio progresavimo etapais, ypač kai navikai yra veikiami streso veiksnių (pvz., angiogenezės apribojimas, maistinių medžiagų trūkumas ir hipoksija), autofagija prisiima išgyvenimo vaidmenį ir vietoj to skatina naviko proliferaciją, metastazes ir invaziją. Todėl ląstelių autofagija tapo naviko terapijos akcentu. Todėl tikslus mechanizmas, kuriuo CBD daro priešnavikinį poveikį stimuliuodamas autofagiją naviko ląstelėse, sulaukė daug dėmesio.

CBD sukėlė LC 3-II baltymo, autofagijos žymens, agregaciją žmogaus gaubtinės žarnos epitelio ląstelių linijose. Autofagijos metu LC 3 baltymą sintetina ir hidrolizuoja ATG 4, kad susidarytų citoplazminis LC 3-I, kuris kovalentiškai prisijungia prie fosfatidiletanolamino, dalyvaujant Atg 7 ir Atg 3. Vėliau LC 3-I lipoilinamas, kad susidarytų LC 3-I autofagosomų membrana, prie kurios susidaro autofagosomų membrana [29]. Šis procesas buvo įrodytas keliose gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (CRC) ląstelių linijose.

Be to, gliomos ląstelėse buvo pastebėta CBD sukelta LC3-II ekspresija. Tačiau šiose ląstelėse CBD sustiprino ankstyvą autofagijos srautą, o ne skatino visišką autofagijos procesą. CBD sukeltą ląstelių mirtį galėjo blokuoti ankstyvieji autofagijos inhibitoriai (wortmannin ir LY294002), o vėlyvieji autofagijos inhibitoriai (CQ ir Baf-A1) skatino ląstelių mirtį.

Autofaginis procesas yra glaudžiai susijęs su apoptoze, o keli tyrimai patvirtino, kad CBD sukeltas autofaginis atsakas kartais egzistuoja kartu su apoptoze. Vienas iš šių atsakų yra susijęs su Beclin-1, žinduolių autofagijos genu ir pagrindiniu autofagijos reguliavimo taikiniu. Beclin-1 gali prisijungti prie Bcl-2 šeimos baltymų ir sudaryti baltymų kompleksus, reguliuojančius autofagijos lygį. CBD gali slopinti ryšį tarp Beclin1 ir Bcl-2, o tai gali padidinti autofagijos lygį.

Krūties vėžio MDA-MB-231 ląstelių kontekste buvo pastebėta, kad gydymas CBD sukelia ERS, dėl kurio kaupiasi LC3-II ir vėliau sukelia autofagijos sukeltą ląstelių mirtį. Šiuo atveju apoptozės procesas gamina didelį kiekį kaspazės-3, kuri savo ruožtu suskaido Beclin-1, taip trukdydama autofagijai. Tuo pačiu metu skilimo produktas patiria mitochondrijų translokaciją, sukeldamas apoptozę, palengvindamas citochromo C išsiskyrimą.

Apoptozės ir autofagijos dominavimą lėmė CBD koncentracija. CBD taip pat padidino ūminės mieloidinės leukemijos (AML)-1 transkripcijos faktoriaus reguliavimą, surišo trumpalaikį receptorių potencialo vaniloidinį-2 (TRPV 2) promotorių nuo PI 3 K/AKT priklausomu būdu ir suaktyvino TRPV 2 diferenciaciją, kuri suaktyvino TRPV 2 ląsteles. suaktyvino autofaginius procesus ir slopino GSC augimą.

Be to, ex vivo eksperimentai parodė, kad kombinuotas CRC ląstelių gydymas CBD ir oksaliplatina sumažina azoto oksido sintazės 3 (NOS 3) aktyvumą, dėl ko atsiranda mitochondrijų disfunkcijos sąlygota per didelė ROS gamyba ir endoplazminio tinklo (ER) stresas, kuris galiausiai sukelia autofagiją. Todėl šis kombinuotas gydymas turi priešnavikinį poveikį.

2.4. Įrodyta, kad CBD stabdo naviko ląstelių angiogenezės procesą.

Angiogenezė yra dinamiškas procesas, apimantis endotelio ląstelių proliferaciją, adheziją, migraciją ir kraujagyslių žiedo formavimąsi. Šį procesą reguliuoja angiogeniniai mediatoriai ir inhibitoriai. Nekontroliuojama angiogenezė gali sukelti įvairias ligas, įskaitant keletą imuninių sutrikimų (reumatoidinis artritas), naviko atsiradimą ir naviko metastazes. Daugybė tyrimų patvirtina hipotezę, kad CBD gali turėti priešnavikinį poveikį slopindamas naviko angiogenezę.

Pavyzdžiui, Solinas ir kt. nustatė, kad CBD reikšmingai trukdė ir sumažino kelių reguliuojančių faktorių, dalyvaujančių angiogeniniame procese gliomos U87-MG ląstelėse, baltymų ekspresiją, tokių kaip kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), matricos metaloproteinazė-2/9 (MMP-2/9), matricos metaloproteinazės inhibitorius-1 (TIMP-1), urokinazės tipo aktyvatorius, identifikuotas specifinis fibrinogenas.

Įrodyta, kad matricos metaloproteinazių šeima (MMP) vaidina svarbų vaidmenį angiogenezės procese per bazinės membranos išardymo ir tarpląstelinės matricos remodeliavimo procesus. Priešingai, buvo įrodyta, kad TIMP-1, endogeninės metaloproteinazės inhibitorius, trukdo MMP aktyvumui. HIF-1α, pagrindinis deguonies homeostazės reguliatorius, buvo nustatytas kaip esminis naviko angiogenezės ir metastazių veiksnys.

Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad kanabidiolis (CBD) gali trukdyti krūties vėžio proliferacijai, nes slopina SRC aktyvumą, kuris padidina von Hippel-Lindau (VHL) ekspresiją, sumažina hipoksijos sukeliamą faktoriaus-1α (HIF-1α) sintezę krūties vėžio ląstelėse ir slopina angiogenezę. Su naviku susiję makrofagai išskiria EGF ir skatina angiogenezę. CBD vaidmens sergant krūties vėžiu tyrime buvo pranešta, kad CBD slopina angiogenezę ir taip daro priešnavikinį poveikį. Jis moduliuoja naviko mikroaplinką reguliuodamas naviko ląstelių gaminamus citokinus, taip sumažindamas visų ir M2 makrofagų pritraukimą į pirmines ir antrines naviko vietas.

Nepaisant išsamių tyrimų, susijusių su kanabinoidų ir jų analogų vaidmeniu slopinant angiogenezę, antiangiogeninis CBD poveikis dar turi būti visiškai išaiškintas. Be nustatytų CBD antiangiogeninio poveikio tikslų, daugybė mažų molekulių ir baltymų buvo identifikuoti kaip galimi angiogenezės inhibitoriai, todėl reikia tolesnio tyrimo.

Pavyzdžiui, pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad endotelio TRPV4 yra pagrindinis kraujagyslių vientisumo ir naviko angiogenezės reguliatorius, o tai reiškia, kad nukreipimas į TRPV4 gali atsirasti kaip nauja kraujagyslių normalizavimo ir vėžio gydymo strategija. Atsižvelgiant į nusistovėjusį CBD vaidmenį aktyvuojant TRPV4, galima įsivaizduoti, kad CBD antiangiogeninis poveikis bent iš dalies gali būti siejamas su jo gebėjimu nukreipti TRPV4. Be to, GPR55, galimas CBD receptorius, buvo nustatytas kaip endotelio ląstelių proliferacijos reguliatorius, galintis sumažinti nervų augimo faktoriaus (NGF) lygį naviko mikroaplinkoje (TME). Todėl būtina toliau tirti sudėtingą šių receptorių sąveiką, nes tai gali atskleisti naujas strategijas, trukdančias naviko sukeltai angiogenezei.

2.5. CBD slopina naviko ląstelių invaziją ir migraciją

Piktybinių navikų požymis yra jų ląstelių gebėjimas įsiveržti ir migruoti dideliais atstumais. Šios metastazavusios ląstelės taip pat reikšmingai prisideda prie klinikinių vėžiu sergančių pacientų mirtingumo. Šio tyrimo išvados patvirtina CBD gebėjimą trukdyti įvairių naviko ląstelių tipų invazijai ir migracijai.

Epitelinis mezenchiminis perėjimas (EMT) sulaukė didelio dėmesio dėl galimo vaidmens gerybinius navikus paverčiant invaziniais ir metastazavusiais piktybiniais navikais. EMT yra pagrindinis naviko invazijos ir metastazių procesas. EMT proceso metu daugelio genų ekspresija pakinta, įskaitant tuos, kurie yra susiję su epitelio fenotipu (pvz., E-kalmodulinas, keratinai ir sandarus baltymas-1), ir tuos, kurie yra susiję su mezenchiminiu fenotipu (pvz., N-kalmodulinas, bangos formos baltymai ir fibronektinas). Taigi, nukreipimas į su EMT susijusius signalus yra perspektyvi strategija sustabdyti naviko progresavimą.

Nustatyta, kad CRC ląstelėse, apdorotose CBD, EMT procesas buvo slopinamas, o tai buvo priskirta Wnt / β-kolageno signalizacijos kelio sutrikimui. Dėl šios intervencijos padidėjo E-kalmodulino ekspresija ir sumažėjo N-kalmodulino ekspresija. Šis poveikis veiksmingai blokavo Wnt kelią ir užkirto kelią vėžinių ląstelių migracijai.

Panašiai krūties vėžio ląstelėse CBD sugebėjo atkurti epitelio organizaciją, kuri buvo prarasta dėl ląstelių dispersijos, skatindamas E-kalmodulino ir β-katenino perkėlimą ląstelių adhezijos jungtyse. Be to, CBD atkūrė epitelio organizaciją blokuodamas IL-1β/IL-1-1-1. RI / β-katenino signalizacijos kelias, skirtas užkirsti kelią β-katenino, reguliuojančio migraciją ir progresavimą, branduoliniam perkėlimui, kuris yra vienas iš pagrindinių veiksnių, skatinančių EMT.

Todėl CBD gali trukdyti naviko invazijai ir migracijai, pakeisdamas EMT. Kitas CBD tikslas, galintis slopinti invaziją, yra fibrinogeno aktyvinimo sistema. Šioje sistemoje fibrinogeno aktyvatoriaus inhibitorius 1, serino proteazės inhibitorius, veikia trukdydamas fibrinogeno aktyvatoriams ir trukdydamas piktybinių navikų ląstelių invazijai. Be to, įrodymai rodo, kad CBD gali slopinti ląstelių invaziją, slopindamas plaučių vėžio A549 ląstelių ekspresiją per kanabinoidų receptorių 1 (CB1) / kanabinoidų receptorių 2 (CB2) / TRPV 1 priklausomą kelią.

Matricos metaloproteinazės (MMP), kurias sintetina ir išskiria navikinės ląstelės, nukreipia į daugybę ekstraląstelinėje matricoje (ECM) esančių baltymų ir suardo ECM, todėl audinių struktūrinis atsipalaidavimas ir auglio ląstelių invazija bei metastazės. Nustatyta, kad CBD trukdo aktyvuoti EGF/EGFR signalizacijos kelią ir jo pasroviui, ANFRK taikiniui, ANFRK aktyvumui. trukdo navikinių ląstelių dauginimuisi. Be to, pastebėta, kad CBD sumažina ląstelių invaziją, sumažindamas MMP-2 ir MMP-9 sekreciją, taip trukdydamas krūties vėžio ląstelių invazijai ir migracijai.

Tyrimo metu buvo nustatyta, kad transkripcijos reguliatorius Id-1 yra esminis veiksnys vystantis įvairių tipų vėžiui, vaidinantis pagrindinį vaidmenį auglio atsiradimui ir metastazėms. Krūties vėžio ląstelėse McAllister ir kt. nustatė, kad junginys, turintis didžiausią slopinamąjį poveikį naviko ląstelių proliferacijai, invazijai ir migracijai, buvo CBD. Tolesnis susijusio veikimo mechanizmo tyrimas atskleidė, kad CBD slopino transkripcijos reguliatoriaus Id-1 ekspresiją krūties vėžio ląstelėse, tuo pačiu padidindamas p-ERK ir ROS, taip sumažindamas transkripcijos reguliatoriaus Id-1 ekspresiją ląstelėse. Tyrimo išvados rodo, kad CBD gebėjimas slopinti Id-1 ekspresiją krūties vėžio ląstelėse gali būti perspektyvi tolesnių tyrimų kryptis, turinti įtakos naujų gydymo strategijų kūrimui.

Be to, CBD sukėlė analogišką poveikį gliomos ląstelėse, o tai žymiai sumažino ekspresiją.

Sėkmingas tyrimas, kuriame panaudotas iš anksto nustatytas pelių krūties vėžio metastazių modelis, patvirtino išvadą, kad CBD sumažino visų krūties vėžio metastazių į plaučius vystymąsi iki 75%, trukdė plaučių metastazių dauginimuisi ir pasižymėjo pranašesniu naviko augimo veiksmingumu, palyginti su jo gebėjimu pakartotinai slopinti naviko invaziją.

2.6. CBD daro poveikį naviko ląstelių energijos apykaitai.

Skiriamasis navikų bruožas yra naviko ląstelių metabolinis perprogramavimas. Nustatyta, kad nenormalus metabolizmas naviko ląstelėse pagreitina piktybinių navikų progresavimą. Vyraujantys metabolizmo keliai apima glikolizę, oksidacinį fosforilinimą, aminorūgščių metabolizmą ir riebalų rūgščių metabolizmą. Normaliomis sąlygomis aerobinė oksidacija yra pagrindinis energijos kelias organizme. Tačiau hipoksijos sąlygomis organizmas pereina į glikolizę kaip pagrindinį energijos gamybos būdą. Wahlbergas pažymėjo, kad net ir aerobinėmis sąlygomis naviko ląstelės greičiausiai bus maitinamos glikolizės būdu.

Pažymėtina, kad glikolizė gamina ATP, kuris yra būtinas gyvybinei naviko ląstelių veiklai. Be to, jis tiekia tarpinius produktus, kurie yra labai svarbūs baltymų ir lipidų sintezei. Šis procesas prisideda prie naviko ląstelių augimo ir dauginimosi. Šis stebėjimas rodo, kad CBD gali sukelti priešnavikinį poveikį moduliuodamas naviko ląstelių energijos apykaitą.

Tyrimai parodė, kad CBD žymiai sumažina bazinio ląstelių kvėpavimo dažnį ir bendrą ATP gamybą, todėl trukdo žmogaus skrandžio vėžio AGS ląstelių augimui. Panašus poveikis buvo pastebėtas neuroblastomos (NBL) ląstelėse. CBD sulėtino NBL ląstelių augimą slopindamas mitochondrijų kvėpavimą, nors glikolizės greitis reikšmingai nepasikeitė. Tačiau iki šiol yra nedaug pranešimų apie specifinius mechanizmus, kuriais CBD reguliuoja bioenergetinį metabolizmą naviko ląstelėse. Mūsų neseniai atliktas tyrimas rodo, kad CBD gali slopinti kiaušidžių vėžio ląstelių augimą, sutrikdydamas LAIR-1 sukeltą mitochondrijų bioenergetinį metabolizmą ir PI 3 K/AKT/mTOR kelią.

Kaip parodė Shangguan ir kt., kanabidiolis (CBD) gali trukdyti kepenų ląstelių karcinomos (HCC) ląstelių, ypač HepG 2 ir MHCC 97 H, proliferacijai, moduliuodamas ATF 4-IGFBP 1-AKT ašį ir sumažindamas bendrą aerobinės glikolizės ir energijos apykaitos greitį. Sun ir kt. naudojo vienos ląstelės RNR sekos nustatymo (scRNA-seq) ir vienos ląstelės ATAC sekos nustatymo (scATAC-seq) metodus, kad ištirtų MC38 ksenografinių navikų naviko mikroaplinką (TME) pelėms po CBD vartojimo.

Jų išvados atskleidė, kad CBD slopino oksidacinį fosforilinimą ir riebalų rūgščių oksidaciją makrofaguose, trukdydamas PI 3 K-Akt signalizacijos keliui ir su juo susijusiems pasroviui tiksliniams genams, taip skatindamas glikolizę. Be to, dėl CBD labai sumažėjo alternatyviai aktyvuotų M2 makrofagų ir padaugėjo M1 makrofagų, o tai žymiai paskatino priešnavikinį imunitetą ir trukdė auglio augimui hormoninėse pelėse.

Atsparumas naviko vaistams tebėra didelis iššūkis siekiant sėkmingo naviko terapijos. Metabolinis perprogramavimas, ypač glikolitinio kelio, buvo nustatytas kaip pagrindinis piktybinių navikų atsparumo vaistams veiksnys. Neseniai atliktas prostatos vėžio transgeninio pelių modelio tyrimas patvirtino, kad CBD slopina atsparaus prostatos vėžio (HRPC) vystymąsi šiame modelyje, perprogramuodama metabolinius ir su onkogeniškumu susijusius signalus.

Mechaniškai CBD slopino oksidacinį fosforilinimą enzalutamidui atspariose HRPC ląstelėse, padidindamas glikolitinį pajėgumą ir slopindamas oksidacinį fosforilinimą. Šis CBD poveikis kyla dėl jo gebėjimo slopinti prostatos vėžio vystymąsi reguliuojant PI3K/Akt/mTOR baltymą, priklausantį pagrindiniame kanale nuo mitochondrijų1 įtampos ir AC1. mitochondrijų išorinė membrana, dalyvaujanti kontroliuojant mitochondrijų ir ląstelių funkcijas.

Mitochondrijų funkcijos ir apoptozės reguliavimas yra susietas su heksokinazės II (HK-II) aktyvumu. Nutraukus ATP tiekimą, reikalingą HK-II atsakui, atsiranda apoptozė ir autofagija. Todėl, kai VDAC 1 oligomerizacijos inhibitorius DIDS buvo vartojamas kartu su CBD, CBD poveikis ląstelių išgyvenimui ir mitochondrijų ATP gamybai buvo žymiai sumažintas. Ši išvada pabrėžia galimybę keisti naviko ląstelių atsparumą reaguojant į endogeninio metabolizmo pokyčius, o tai gali padėti kurti naujus terapinius agentus, kuriais siekiama įveikti atsparumą vaistams.

3. Priešnavikinių vaistų sinergetinis jautrinimas ir atsparumo vaistams panaikinimas

Chemoterapija yra paplitęs įvairių vėžio formų klinikinis gydymas; tačiau pacientams dažnai pasireiškia cheminis atsparumas, todėl gydymas gali būti nesėkmingas. Įrodyta, kad daugelio augalinių produktų aktyvios sudedamosios dalys pakeičia naviko ląstelių atsparumą chemoterapijai. Yra įrodymų, kad CBD gali būti naudojamas kaip priešnavikinių vaistų jautrinimo priemonė gydant piktybinius navikus ir kad CBD gali veiksmingai pakeisti naviko atsparumą. Daugybė ikiklinikinių tyrimų, apimančių ir ląstelinius, ir eksperimentus su gyvūnais, ištyrė CBD potencialą, kai jis naudojamas kartu su priešnavikiniais vaistais. Kitame skyriuje bus aprašyti įvairūs CBD deriniai, kurie buvo įvertinti esant skirtingiems navikų tipams.

Pastebėta, kad CBD turi sinergetinį poveikį, kai naudojamas kartu su chemoterapiniais preparatais. DNR žalingų vaistų naudojimas tebėra paplitęs būdas gydyti tam tikrus piktybinius navikus, tačiau atsparumas šiems agentams buvo dokumentuotas. Kai kurie tyrimai parodė, kad CBD gali padidinti kalcio įsisavinimą per TRPV2 kanalus, kad padidėtų kalcio jonų įsisavinimas, taip padidindamas chemoterapinių medžiagų įsisavinimą ląstelėse ir vėliau padidindamas gliomos ląstelių jautrumą chemoterapiniams preparatams, įskaitant DNR žalingus vaistus (temozolomidą, karmustiną ar cisplatiną).

Be to, Massi ir kt. ex vivo eksperimentuose naudojant gliomos audinius ir ląsteles įrodyta, kad CBD slopina naviko augimą moduliuodamas lipoksigenazės (LOX) kelią ir endogeninę kanabinoidų sistemą. Išankstinis apdorojimas 5-LOX specifiniu inhibitoriumi MK-886 padidino CBD antimitozinį gebėjimą, o tai rodo, kad CBD ir 5-LOX inhibitoriai sustiprina CBD poveikį. Tačiau TRAIL veikia kartu su atitinkamais receptoriais, bet taip pat sukelia atsparumą ir trumpą pusinės eliminacijos laiką plazmoje. Savo tyrime Kim JL ir kt. nustatė sinergetinį kanabidiolio (CBD) priešnavikinį poveikį su naviko nekrozės faktoriumi susijusiu apoptozę sukeliančiu ligandu (TRAIL), kuris gali padidinti jo jautrumą. Tačiau normaliose gaubtinės žarnos ląstelėse to nepastebėta.

Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad kanabidiolio (CBD) ir fotodinaminės terapijos (PDT) derinys padidina citotoksinių medžiagų gamybą, stimuliuoja paciento imuninę sistemą ir trukdo daugeliui signalizacijos takų, susijusių su naviko atsiradimo, atsparumo vaistams ir metastazių reguliavimu. Taip užkertamas kelias antriniam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio kamieninių ląstelių plitimui ir padidėja PDT terapinis veiksmingumas sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Mokoena ir kt. taip pat pažymėjo stiprų CBD ir PDT derinio in vitro žudantį poveikį MCF-7 krūties vėžio ląstelėms, ir jie pasiūlė, kad mechanizmas gali būti susijęs su apoptozės indukcija. Pastebėta, kad kepenų ląstelių karcinomos atveju kanabidiolis skatina kabozantinibo sukeltą naviko ląstelių mirtį, moduliuodamas p53 fosforilinimą pagal ERS.

Be to, keli tyrimai parodė, kad GSC yra labai atsparus gydymui įprastiniu priešnavikiniu vaistu karmustinu (taip pat žinomas kaip BCNU), nes po gydymo BCNU GSC ląstelių gyvybingumas sumažėja tik šiek tiek. Tačiau, kai CBD skiriamas kartu su BCNU, didelis GSC atsparumas gydymui BCNU įveikiamas sustiprinus BCNU sukeltą apoptozę – procesą, kuris priklauso nuo CBD.

Taip pat buvo ištirtas reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) vaidmuo atsparumui glioblastomai, ir įrodyta, kad pelių, turinčių GSC navikus, gydymas CBD žymiai padidina naviko ROS lygį. Dėl to buvo slopinamas GSC naviko ląstelių išgyvenimas ir savaiminis atsinaujinimas ir žymiai padidėjo pelių išgyvenamumas. CBD derinys su antioksidantais reaguojančiais genų inhibitoriais dar labiau sustiprino gebėjimą slopinti naviko augimą, invaziją ir GSC atsinaujinimą.

Jeong ir kt. [34] nustatė oksaliplatinai atsparias DLD-1R ir Colo 205 R gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių linijas ir parodė, kad padidėjęs NOS 3 fosforilinimo lygis yra labai svarbus atsparumui oksaliplatinai. Be to, jie parodė, kad kanabidiolio (CBD) ir oksaliplatinos derinys sukėlė reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) perprodukciją dėl mitochondrijų disfunkcijos, o tai dar labiau slopino NOS 3 fosforilinimą ir taip įveikė atsparumą oksaliplatinai.

Panašiu būdu kanabidiolio (CBD) ir imatinibo, tikslinio vaisto, vartojamo lėtinei granulocitinei leukemijai (LML) gydyti, derinys pakeitė atsparumą imatinibui. Ozmen ir kt. Patohistologinis tyrimas parodė, kad gydymas CBD panaikino perkrovos, edemos, uždegiminių ląstelių infiltracijos ir epitelio ląstelių praradimo plaučiuose patologiją, kuri paprastai siejama su metotreksato (MTX) vartojimu. MTX yra vaistas, dažnai naudojamas įvairių vėžio formų gydymui, tačiau jo vartojimas gali turėti neigiamą poveikį organams, ypač plaučiams.

Tarpląstelinės pūslelės (EV) apima egzosomų ir apoptozės pūsleles (EMV), kurios atlieka svarbų vaidmenį fiziologiniuose ir patologiniuose organizmo procesuose. EMV išsiskyrimas navikuose buvo susijęs su vėžio ląstelių atsparumu chemoterapijai.

Kosgodage ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad CBD žymiai sumažino EXO ir EMV išsiskyrimą trijose skirtingose ​​vėžio ląstelių linijose, įskaitant prostatos vėžį (PC3), kepenų ląstelių karcinomą (HEPG2) ir krūties vėžį (MDA-MB-231). Be to, nustatyta, kad CBD moduliuojantis poveikis priklauso nuo dozės ir yra specifinis naviko ląstelių tipui, todėl naviko ląstelės yra jautresnės chemoterapijai.

Pastaraisiais metais vaistų pernešančių dalelių technologijos srityje buvo padaryta didelė pažanga teikiant priešnavikinių vaistų derinius, kad būtų galima tiksliai nustatyti, sumažinti metastazių riziką ir sumažinti naviko atsparumą. Tyrėjų komanda įvertino kanabidiolio (CBD) ir paklitakselio (PTX) sinerginį aktyvumą gydant kiaušidžių vėžį ir nustatė, kad PTX dozę galima sumažinti, taip sumažinant su vaistu susijusį toksiškumą ir atsparumą vaistams. Be to, PLGA dalelės buvo naudojamos kaip CBD nešiklis, taip padidinant PTX priešnavikinį aktyvumą, palyginti su adriamicinu ir cisplatina.

Iš tiesų, CBD turėjo antagonistinį poveikį. Kitas tyrimas parodė, kad CBD įtraukimas į bioninį anglies monoksido nanokompleksą (HMPOC@M) padidino autofagijos srautą ir paskatino vėžinių ląstelių mirtį, nes suaktyvino III klasės fosfatidilinozitolio 3-kinazę (PI 3 K-III)/Beclin-1 kompleksą. In vivo eksperimentai parodė, kad gydymas HMPOC@M+ lazeriu stipriai susilpnino kepenų ir plaučių metastazes ir slopino naviko augimą, sumažindamas VEGF ir MMP 9 baltymų reguliavimą.

4. Klinikiniai navikų kontrolės pritaikymai

Nors daugybė tyrimų ištyrė CBD priešnavikinius mechanizmus įvairių tipų vėžiui, atliekant in vitro ir ikiklinikinius in vivo tyrimus, klinikinių tyrimų, kuriuose CBD buvo naudojamas kaip vėžio gydymas, yra nedaug. Kenyon J. et al. sistemingai išanalizavo 119 vėžiu sergančių pacientų duomenis, pranešdami, kad maždaug 92% pacientų, sergančių solidiniais navikais, pasireiškė klinikinis pagerėjimas po gydymo sintetiniais CBD vaistais. Pastebėti patobulinimai apėmė naviko susitraukimą ir cirkuliuojančių ląstelių skaičiaus sumažėjimą, tačiau reikšmingo neigiamo poveikio nebuvo užfiksuota.

Atskirame pranešime Barry ir kt. dokumentuotas atvejis, kai pacientė, kuriai diagnozuotas plazminis kiaušidžių vėžys, buvo dviejų mėnesių gydymo režimas, apimantis naktinį CBD aliejaus lašą po liežuviu ir kartu su karčiųjų migdolų tabletėmis, kuriose yra migdolų rūgšties. Vėlesni paciento kompiuterinės tomografijos tyrimai atskleidė abipusį naviko dydžio sumažėjimą ir dubens limfmazgių padidėjimą. Tuo pačiu metu Sule-Suso ir kt. dokumentuotas pagyvenusio paciento, sergančio plaučių adenokarcinoma, atvejis, kuriam buvo atliktas vieno mėnesio gydymas CBD aliejumi, dėl kurio beveik visiškai išnyko masės kairėje apatinėje skiltyje ir labai sumažėjo tarpuplaučio limfmazgiai, kaip rodo kompiuterinės tomografijos tyrimai. Šie klinikiniai atvejai, susiję su įvairiomis vėžio rūšimis, pateikia įtikinamų įrodymų, kad CBD naudojimas turi didelę naudą onkologiniams pacientams. Tačiau svarbu pažymėti, kad norint užtikrinti tiksliausius ir patikimiausius rezultatus, būtina toliau tobulinti CBD klinikinių tyrimų tyrimus.

5. Santrauka ir perspektyvos

CBD priešnavikinis poveikis įvairių tipų vėžiui susilaukė didelio dėmesio, o susijusių tyrimų rezultatų skaičius nuolat auga. Išlikę tyrimai parodė, kad CBD daro didelį priešnavikinį poveikį, kurio mechanizmai apima ląstelių ciklo sustabdymą ir autofagijos indukciją, apoptozės skatinimą, angiogenezės reguliavimą ir naviko ląstelių migracijos bei invazijos slopinimą. Be to, CBD parodė pastebimą sinergetinį poveikį, kai naudojamas kartu su kitais farmaciniais preparatais, kaip rodo klinikinės ataskaitos, kuriose pabrėžiamas jo naudojimas vėžio gydymui. Šios apžvalgos išvados rodo, kad CBD turi didelį klinikinio panaudojimo potencialą vėžiu sergančių pacientų gydymui.

Tačiau labai svarbu pažymėti, kad potencialiai CBD naudai šiuo metu trukdo jo struktūriniai apribojimai, tarp kurių yra paprasta struktūra, prastas tirpumas vandenyje ir mažas biologinis prieinamumas. Šie apribojimai savo ruožtu labai slopina jo antioksidacines savybes ir stabilumą, taip apribodami jo klinikinį pritaikymą. Įrodyta, kad polimerų sintezė, struktūrinis modifikavimas ir hidrofilinių grupių įvedimas sustiprina CBD antioksidacines savybes ir pagerina jo tirpumą bei pralaidumą.

Nepaisant to, kad susijusių tyrimų nedaug, tai suteikia pagrindą tolesniems eksperimentiniams in vivo tyrimams ir klinikiniams CBD pritaikymams, o tai rodo didelį pažadą. Atrodo, kad CBD priešnavikinis mechanizmas yra daugialypis. Šiuo tikslu reikia atlikti tolesnius išsamius ir nuodugnius tyrimus, kad būtų sukurtas tvirtesnis teorinis pagrindas CBD klinikiniam pritaikymui tobulinti.